Der MC4R ist ein wichtiger Rezeptor, der durch das Peptidhormon MSH aktiviert wird. Er spielt im Sonderforschungsbereich 1423 eine große Rolle und wird sowohl strukturell als auch funktionell charakterisiert. Mutationen im MC4R gehören zu den häufigsten genetischen Ursachen für schwere Fettleibigkeit. „Die Kenntnisse der 3D-Strukturen des aktiven Rezeptors im Zusammenspiel mit Liganden und Wirkstoffen wie Setmelanotide, die wir in einer früheren Studie entschlüsseln konnten, haben uns in die Lage versetzt, die jetzt entstandenen funktionellen Daten besser zu verstehen“, sagt der SFB1423-Projektleiter und Co-Autor der Studie, Dr. Patrick Scheerer, Institut für Medizinische Physik und Biophysik der Charité. Setmelanotide, ein bereits zugelassener Wirkstoff, aktiviert diesen Rezeptor und reduziert gezielt das Hungergefühl. „Wir sind stolz darauf, dass der SFB1423 nun auch zum Transport des Rezeptors und dessen Verfügbarkeit beitragen konnte“, erklärt Prof. Dr. Annette Beck-Sickinger, Sprecherin des SFB1423 und Co-Autorin der Studie. Insgesamt waren fünf Projekte des Sonderforschungsbereichs an dieser interdisziplinären Studie beteiligt.
Mithilfe moderner Fluoreszenzmikroskopie und Einzelzell-Bildgebung konnte das Team nachweisen, dass das Protein MRAP2 die Position und das Verhalten des Gehirnrezeptors MC4R innerhalb der Zellen grundlegend verändert. Fluoreszierende Biosensoren und konfokale Bildgebung zeigten, dass MRAP2 entscheidend dafür ist, MC4R an die Zelloberfläche zu transportieren, wo es Signale, die den Appetit unterdrücken, effektiver übertragen kann.
Durch die Aufdeckung dieser neuen Regulationsebene weist die Studie auf neue therapeutische Strategien hin, die MRAP2 nachahmen oder modulieren und das Potenzial haben, Fettleibigkeit und damit verbundene Stoffwechselerkrankungen zu bekämpfen. Die SFB1423-Projektleiterin und Co-Leiterin der Studie, Prof. Dr. Heike Biebermann vom Institut für experimentelle Pädiatrische Endokrinologie der Charité, betont, dass es durch diese interdisziplinäre und internationale Zusammenarbeit gelungen sei, von verschiedenen Ausgangspunkten und durch die Nutzung unterschiedlicher Testverfahren wichtige neue physiologische und pathophysiologische Aspekte der Appetitregulation mit therapeutischer Relevanz aufzudecken.
Der zweite Co-Leiter der Studie, Dr. Paolo Annibale, Dozent an der Fakultät für Physik und Astronomie an der St. Andrews University in Großbritannien, sagt: „Diese Arbeit war eine spannende Gelegenheit, mehrere der Mikroskopie- und Bioimaging-Ansätze, in einem physiologisch relevanten Umfeld zum Einsatz zu bringen. In den letzten Jahren haben wir diesen Ansatz verfeinert, um ihn an die Anforderungen der Untersuchung molekularer Prozesse in Zellen anzupassen.“
Diese Forschung vereinte Fachwissen aus den Bereichen Lebendzell-Fluoreszenzmikroskopie, molekulare Pharmakologie und Strukturbiologie aus Institutionen in Deutschland, Kanada und Großbritannien und demonstrierte die Leistungsfähigkeit interdisziplinärer Wissenschaft bei der Aufdeckung neuer Prinzipien der Rezeptorregulation.
Universität Leipzig
Originalpublikation:
Sohail, I., Laurin, SA., Kleinau, G. et al. MRAP2 modifies the signaling and oligomerization state of the melanocortin-4 receptor. Nat Commun16, 8324 (2025). doi.org/10.1038/s41467-025-63988-w
