Dazu verfolgen die Forschenden die Idee, insulinproduzierende Designerzellen in Kapseln einzuschliessen, die in den Körper implantiert werden können. Um von außen steuern zu können, wann und wieviel des Botenstoffs die Zellen ins Blut abgeben, haben die Forschenden in den vergangenen Jahren unterschiedliche Auslöser erforscht und angewendet: Licht, Temperatur oder elektrische Felder.
Jetzt haben Fussenegger und seine Mitarbeitenden eine weitere, neuartige Stimulierungsmethode entwickelt: Sie nutzen Musik, um in Minuten die Insulinabgabe durch die Zellen auszulösen. Besonders gut funktioniert dies mit «We will rock you», einem Welthit der britischen Rockband Queen.
Zellen für Schallwellenempfang ausrüsten
Um die insulinproduzierenden Zellen für Schallwellen empfänglich zu machen, bedienten sich die Forschenden eines Proteins des Bakteriums E. coli. Solche Proteine reagieren auf mechanische Reize und sind im Tierreich und in Bakterien weit verbreitet. Das Protein sitzt natürlicherweise in der Membran des Bakteriums und reguliert den Einstrom von Kalzium-Ionen ins Zellinnere. Den Bauplan dieses bakteriellen Ionenkanals haben die Forschenden in die insulinproduzieren menschlichen Zellen eingebaut. Dadurch können diese den Ionenkanal selbst herstellen und ihn in ihre Membran einbetten.
Wie die Wissenschaftler:innen zeigen konnten, öffnet sich der Kanal in diesen Zellen als Reaktion auf Beschallung, worauf positiv geladene Kalzium-Ionen in die Zelle einströmen. Dies führt zu einer Ladungsumkehr in der Zellmembran. Als Folge dieser verschmelzen im Zellinnern die winzigen mit Insulin gefüllten Bläschen mit der Zellmembran und geben das Insulin nach außen ab.
Basswummern kurbelt Insulinausschüttung an
In Zellkulturen ermittelten die Forschenden zunächst, welche Frequenzen und Lautstärken die Ionenkanäle am stärksten aktivieren. Dabei zeigte sich, dass Lautstärken um 60 Dezibel (dB) und Bassfrequenzen von 50 Hertz die Ionenkanäle am effektivsten triggerten. Um die Insulinabgabe maximal auszulösen, musste der Ton oder die Musik während mindestens drei Sekunden anhalten und höchstens fünf Sekunden pausieren. Zu lange Pausen zwischen den Beschallungsintervallen senkten die Insulin-Abgabe stark.
Schließlich untersuchten die Forschenden, ob und welche Musikgenres bei einer Lautstärke von 85 dB die stärkste Insulin-Antwort hervorriefen. Dabei schwang Rock-Musik mit wummernden Bässen wie der Queen-Song «We will rock you» oben aus, gefolgt vom Soundtrack des Actionfilms «Avengers». Die Insulin-Antwort auf klassische Musik oder Gitarrenmusik fiel hingegen kaum ins Gewicht.
«We will rock you» löste innerhalb von fünf Minuten rund 70 Prozent der Insulinabgabe aus, und innerhalb von 15 Minuten die gesamte. Das sei vergleichbar mit der natürlichen glukose-erzeugten Insulinantwort von gesunden Personen, sagt Fussenegger.
Schallquelle muss direkt über Implantat sitzen
Um das Gesamtsystem zu testen, implantierten die Forschenden Mäusen die insulinproduzierenden Zellen, und setzten die Tiere mit dem Bauch direkt auf einen Lautsprecher. Nur so konnten die Forschenden eine Insulinantwort beobachten. Konnten sich die Tiere hingegen in einer «Mäusedisco» frei bewegen, war die Musik nicht dazu imstande, die Insulinabgabe auszulösen.
«Unsere Designerzellen geben nur Insulin ab, wenn die Schallquelle mit dem richtigen Sound direkt auf der Haut über dem Implantat abgespielt wird», betont der ETH-Professor. Nicht getriggert wurde die Abgabe des Botenstoffs durch Umgebungsgeräusche wie Fluglärm, Rasenmäher oder Feuerwehrsirenen sowie Gespräche.
Keine Auslösung durch Umgebungsgeräusche
Soweit er das anhand der Tests in Zellkulturen und an Mäusen beurteilen könne, würde dereinst auch für Menschen kaum ein Risiko bestehen, dass eingepflanzte Zellen ständig und bei jedem kleinsten Geräusch Insulin sekretieren.
Ein weiterer Sicherheitspuffer sei, dass die Insulindepots nach einer Entleerung erst nach vier Stunden wieder vollständig aufgefüllt seien. Die Zellen könnten deshalb – selbst dann, wenn sie im Stundentakt beschallt würden – nicht jedes Mal eine volle Ladung Insulin abgeben und dadurch eine lebensgefährliche Unterzuckerung hervorrufen. «Damit könnte man aber den typischen Bedarf eines Diabetes-Patienten decken, der täglich drei Mahlzeiten zu sich nimmt», so der ETH-Professor. In den Vesikeln bleibe das Insulin lange erhalten, selbst wenn sich eine Person während mehr als vier Stunden keine Nahrung zuführen würde. «Es findet weder ein Abbau noch eine unabsichtliche Abgabe statt.»
Eine klinische Anwendung ist jedoch in weiter Ferne. Die Forscher haben hier lediglich einen Machbarkeitsnachweis erbracht, dass genetische Netzwerke auch durch mechanische Reize wie Schallwellen gesteuert werden können. Ob es je einer Anwendung kommt, hängt davon ab, ob sich eine Pharmafirma für dieses Prinzip interessieren wird. Denn es ließe sich breit anwenden: das System funktioniert nicht nur mit Insulin, sondern grundsätzlich mit jedem therapeutisch nutzbaren Protein.
ETH Zürich
Originalpublikation:
Zhao H, Xue S, Hussherr M-D, Buchmann P, Palma Teixeira A, Fussenegger M: Tuning of cellular insulin release by music for real-time diabetes control, Lancet Diabetes & Endocrinology, 23. August 2023, doi: 10.1016/PIIS2213-8587(23)00153-5, https://doi.org/10.1016/PIIS2213-8587(23)00153-5
