Die Wäsche ist noch nicht gewaschen, das Fahrrad muss repariert werden und die Rechnungen sind auch noch nicht bezahlt. Unerledigte Aufgaben verursachen Stress. Das gleiche Prinzip gilt auch für unsere Zellen. Wenn zu viele Proteine falsch oder sogar fehlgefaltet sind, können sie ihre Funktionen nicht erfüllen und die Zelle gerät unter Stress. Um mit diesem Stress fertig zu werden, haben Zellen die „Unfolded Protein Response“ (UPR) entwickelt. Sobald diese durch Stress im Endoplasmatischen Retikulum (ER) – der proteinproduzierenden Organelle in der Zelle – aktiviert wird, wird eine Kaskade von Schutzmechanismen ausgelöst, um die ordnungsgemäße Proteinfaltung wiederherzustellen. Einer der wichtigsten Antreiber des UPR ist IRE1, ein Protein, das in die ER-Membran eingebettet ist. IRE1 ist an einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt, darunter Immun-, Stoffwechsel- und neurodegenerative Erkrankungen sowie Krebs, und ist daher zu einem relevanten therapeutischen Ziel geworden.
Krebszellen leben unter ständigem Stress
Tumore werden oft als „Wunden, die niemals heilen“ beschrieben. Krebszellen schaffen eine toxische Umgebung, die sauer, nährstoff- und sauerstoffarm ist. Obwohl dies kontraproduktiv erscheint, ist es tatsächlich eine clevere Strategie: Die lebensfeindlichen Bedingungen aktivieren evolutionäre, zelluläre Überlebenswege, die von den Krebszellen gekapert und umfunktioniert werden, um das Tumorwachstum und -überleben zu unterstützen. „Es ist bekannt, dass die Aktivierung des UPR über IRE1 zur Entstehung und zum Fortschreiten der meisten Krebsarten beiträgt, darunter Leukämie, Glioblastom, Myelom, Brust- und Darmkrebs. Eine hohe IRE1-Aktivität ist auch mit einer zunehmend schlechteren Prognose verbunden“, sagt Peng Wu. In den letzten zehn Jahren sind Signalproteine des UPR zu attraktiven Zielen für die Entwicklung neuartiger Krebstherapien geworden, und es steht mittlerweile eine wachsende Auswahl an medikamentenähnlichen Molekülen zur Verfügung. Viele dieser Verbindungen sind jedoch nur beschränkt einsetzbar.
Ein neuer Hemmmechanismus – hier binden, dort hemmen
Die Gruppe um Wu hat nun einen hochwirksamen IRE1-Inhibitor mit einem einzigartigen Hemmmechanismus entwickelt. In einem ersten Schritt entwickelten die Forschenden einen robusten Assay, um die Wirkung potenzieller IRE1-Inhibitoren zu bewerten. Mit diesem Assay durchsuchten sie eine Bibliothek von ca. 10.000 chemisch unterschiedlichen Verbindungen und identifizierten indolbasierte Gerüste als besonders vielversprechende „Treffer“. Eine systematische Strukturoptimierung dieser Substanzen ergab eine Leitverbindung, die anschließend biochemisch, biophysikalisch und hinsichtlich ihrer Wechselwirkung mit IRE1 charakterisiert wurde. Dabei zeigte sich ihr einzigartiger Hemmungsmechanismus: Anstatt eine der beiden katalytischen Stellen von IRE1 (die Kinase- oder die RNAse-Domäne) durch Bindung zu hemmen, bindet die Verbindung an die Kinase-Domäne und unterdrückt durch diese Wechselwirkung allosterisch die RNAse-Aktivität, die die UPR antreibt. Mit anderen Worten: Die Verbindung „bindet hier, hemmt aber dort”.
Neue therapeutische Möglichkeiten
Unser Verständnis der Unfolded Protein Response hat sich in den letzten Jahrzehnten stetig weiterentwickelt, und die ersten medikamentenähnlichen Moleküle, die auf diesen Prozess abzielen, haben sich in präklinischen Krankheitsmodellen als vielversprechend erwiesen. Viele der bestehenden Wirkstoffe leiden jedoch unter einer schlechten Pharmakokinetik und verursachen erhebliche Nebenwirkungen – insbesondere eine hohe Pankreastoxizität. Es wird vermutet, dass bestimmte reaktive Molekülteile in diesen Verbindungen zelluläre Prozesse stören, die nichts mit der IRE1-Aktivität zu tun haben. Darüber hinaus sind einige Hemmmechanismen noch nicht vollständig verstanden. „Strukturelle und funktionelle Studien wie die unsere, die den Wirkmechanismus klar aufzeigen, sind von großem Wert und werden die Entwicklung von IRE1-Inhibitoren der nächsten Generation beschleunigen“, sagt Wu. Solche Verbindungen könnten auch als Werkzeuge in der Krebsforschung genutzt werden, um zu bestimmen, welcher Ansatz zur Krebsbekämpfung in der klinischen Praxis am besten geeignet ist und welche Krankheiten beim Menschen durch die gezielte Beeinflussung der Unfolded Protein Response am effektivsten behandelt werden können.
MPI für molekulare Physiologie
Originalpublikation:
Liu Y, Goebel L, Avathan Veettil AK, Gasper R, Jian M, Wagner L, Hastürk O, Wu P (2025). Harnessing Indole Scaffolds to Identify Small-molecule IRE1α Inhibitors Modulating XBP1 mRNA Splicing. Nat Commun. Doi: 10.1038/s41467-025-64291-4, https://www.nature.com/articles/s41467-025-64291-4
