Mit zunehmendem Alter verändert sich auf verschiedene Weise das Gehirn. Die Funktion der Nervenzellen lässt nach, und wichtige Regulationssysteme innerhalb der Zellen geraten aus dem Gleichgewicht. Besonders betroffen ist die Qualitätskontrolle der Proteine, die dafür sorgt, dass Proteine ordnungsgemäß verarbeitet, recycelt oder abgebaut werden.
Vor diesem Hintergrund untersuchten Forschende des Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) und der Medizinischen Universität Potsdam gemeinsam mit weiteren Partnern aus Italien und Deutschland, wie sich oxidativer Stress – verursacht durch die Anreicherung reaktiver Sauerstoffspezies – auf die Proteinoxidation auswirkt und dadurch Prozesse im alternden Gehirn beeinflusst. Ziel war es, festzustellen, inwieweit dieser Stress die molekularen Kontrollsysteme der Zellen stört und welche Folgen das für das Proteingleichgewicht, auch Proteinhomöostase genannt, hat.
Im Mittelpunkt stand dabei, wie oxidativer Stress die Funktion von Deubiquitylasen (DUBs) beeinflusst. Das sind Enzyme, die Ubiquitin-Markierungen von Proteinen entfernen und so deren Abbau oder die Weiterverarbeitung regulieren. Mit zunehmendem Alter kommt es in den Zellen jedoch zu einer Art „molekularer Rostbildung“, also zur Anhäufung von oxidativen Schäden, die diese empfindlichen Enzyme besonders beeinträchtigen.
Die nun in „Nature Communications“ veröffentlichte Studie zeigt, dass oxidativer Stress und Proteinoxidation gezielt die Aktivität von Deubiquitylasen verringern, ohne jedoch deren Menge zu verändern. Dies wird durch chemische Veränderungen an den empfindlichen Cystein-Resten der Enzyme verursacht, die deren Funktion einschränken. „Wir sehen, dass oxidativer Stress eine regulierende Wirkung hat und wie eine Bremse wirkt, um die zentralen Enzymfunktionen gezielt zu verlangsamen“, erklärt Dr. Alessandro Ori, ehemaliger Gruppenleiter am FLI und Erstautor der Studie.
Proteinhomöostase im Gehirn gerät aus dem Gleichgewicht
Die Folgen reichen über einzelne Proteine hinaus und betreffen ganze zelluläre Netzwerke, insbesondere das Ubiquitin-Proteasom-System, das für den Proteinabbau verantwortlich ist. Dadurch gerät die Proteinhomöostase im alternden Gehirn aus dem Gleichgewicht. „Besonders auffällig ist, dass diese Veränderungen sehr früh im Alternsprozess auftreten, noch bevor andere Teile des Proteinabbausystems beeinträchtigt sind,“ ergänzt Amit Kumar Sahu, Doktorand am FLI und Erstautor der Studie.
Hemmung von Deubiquitylasen ist reversibel
Trotz der beobachteten funktionellen Beeinträchtigung ist dieser Effekt nicht dauerhaft. Die Forschenden konnten in weiterführenden Experimenten zeigen, dass die Hemmung der Enzyme durch das Antioxidans NACET (N-Acetylcysteinethylester) rückgängig gemacht werden kann. Dabei handelt es sich um ein kleines, antioxidativ wirkendes Molekül, das im Körper als Vorstufe der wichtigen Aminosäure Cystein dient, die unter anderem für die Bildung des körpereigenen Antioxidans Glutathion benötigt wird. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Nachlassen der DUB-Aktivität aufgrund der Cystein-Oxidation kein irreversibler Schaden ist, sondern vielmehr eine pharmakologisch reversible Einschränkung der Enzymfunktion“, erklärt Thorsten Pfirrmann, Professor für Biochemie an der Medizinischen Hochschule Potsdam und Mitautor der Studie. Damit wird deutlich, dass die Enzyme durch die Hemmung nicht ihre strukturelle Integrität, also ihre grundlegende räumliche Struktur und Zusammensetzung, verlieren, sondern diese beibehalten. Vielmehr wird ihre Aktivität durch redoxabhängige Prozesse, also chemische Bedingungen innerhalb der Zelle, temporär reduziert.
Schlüsselprozesse der Hirnalterung möglicherweise reversibel
Die Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass oxidativer Stress nicht nur eine Begleiterscheinung des Alterns ist, sondern wichtige Regulationsprozesse im Gehirn aktiv beeinflusst. Gleichzeitig bietet die NACET-Behandlung jedoch einen möglichen Ansatz, diese Prozesse gezielt zu modulieren. „Wir haben ein mögliches frühes Ziel im molekularen Alternsprozess des Gehirns identifiziert“, so die Forschenden, „das für die Stabilität der zellulären Qualitätskontrolle wichtig scheint“. Langfristig könnten diese Erkenntnisse so helfen, die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson besser zu verstehen, da bei ihnen Störungen im Proteinabbau ein zentrale Rolle spielen. Zukünftige Studien müssen nun zeigen, ob die Wiederherstellung der Enzymaktivität auch Auswirkungen auf die Gehirnfunktion hat, wie etwa auf das Gedächtnis oder andere kognitive Fähigkeiten im Alter. Damit stellt sich die Frage, ob man alternsbedingte Veränderungen im Gehirn nicht nur verlangsamen, sondern auch teilweise rückgängig machen könnte.
Um festzustellen, ob sich diese experimentellen Befunde bei alternden Mäusen und Killifischen auch auf den Menschen übertragen lassen, sind jedoch weitere Studien erforderlich. Die Studie liefert jedoch erste wichtige Hinweise darauf, dass Schlüsselprozesse der Gehirnalterung möglicherweise reversibel sind.
Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut e.V.
Originalpublikation:
Sahu, A.K., Minetti, A., Di Fraia, D. et al. Oxidative stress causes a reversible decrease of deubiquitylases activity in old vertebrate brains. Nat Commun17, 3653 (2026). doi.org/10.1038/s41467-026-71921-y
