Um erregende Signale weiterzugeben, nutzen Nervenzellen häufig Glutamat als Botenstoff. Für die Detektion dieses Botenstoffes können sie auf ein ganzes Repertoire an verschiedenen Glutamatrezeptoren zurückgreifen, was es ihnen ermöglicht, diese Signale unterschiedlich zu interpretieren. Die Funktion eines speziellen Rezeptorkomplexes haben Forscherinnen am Lehrstuhl Zelluläre Neurobiologie von Prof. Dr. Andreas Reiner an der Ruhr-Universität Bochum in enger Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern in New York (Department of Biochemistry and Biophysics, Weill Cornell Medicine) untersucht. Dabei machten sie einige überraschende Beobachtungen.
Aufbau aus verschiedenen Untereinheiten
Der Aufbau von ionotropen Glutamatrezeptoren, kurz iGluRs, die als Glutamat-aktivierte Ionenkanäle in der Membran von Nervenzellen fungieren, ist seit vielen Jahren bekannt. Alle iGluRs bestehen aus vier Untereinheiten, die eine gemeinsame Ionenkanalpore bilden. Jede der Untereinheiten besitzt eine Glutamatbindestelle. Wie sich aber die Bindung von Glutamat auf einzelne Untereinheiten auswirkt, und wie diese zusammen die Öffnung und Schließung des Rezeptors bewirken, ist weitgehend unklar. Untersucht hat das Forschungsteam dies an einem speziellen Glutamatrezeptorkomplex, dem sogenannten GluK2/GluK5-Kainatrezeptor, der sich aus zwei GluK2- und zwei GluK5-Untereinheiten zusammensetzt.
Eine wichtige Ausgangsbeobachtung war, dass allein die Bindung von Liganden an die beiden GluK5-Untereinheiten ausreichend ist, um den Rezeptor zu aktivieren. Mithilfe von schnellen Patch-Clamp-Messungen konnte Laura Moreno Wasielewski, eine der Erstautorinnen der Studie, zeigen, dass 5-Iodowillardiin, ein Agonist, der nur an den GluK5-Untereinheiten bindet, die Rezeptoren in einen dauerhaft geöffneten Zustand bringt. „Das ist bemerkenswert“, berichtet Laura Moreno Wasielewski, „da man aufgrund der Anordnung der Untereinheiten davon ausgegangen war, dass vielleicht nur die GluK2-Untereinheiten, die enger an die Ionenkanalpore gekoppelt sind, eine Aktivierung vermitteln würden“.
Strukturbiologische Untersuchungen bringen Aufklärung
Weitere Einblicke in den Schaltmechanismus dieses Rezeptorkomplexes brachten cryo-elektronenmikroskopische Strukturuntersuchungen, die im Labor von Prof. Dr. Joshua Levitz in den USA durgeführt wurden. Die Strukturen zeigten deutlich, dass die Ligandenbindung an die GluK5-Untereinheiten zu einer Verschiebung der benachbarten GluK2-Untereinheiten führt. „Dies war unerwartet; es erklärt aber, warum auch die strukturell ungünstiger positionierten GluK5-Untereinheiten die Kanalpore öffnen können“, fasst Andreas Reiner zusammen. Die Strukturen bestätigten ferner, dass eine Teilbesetzung der Untereinheiten zwar zu Verschiebungen führt, die für eine Aktivierung ausreichend sind, eine großflächigere Umstrukturierung, die für die anschließende Inaktivierung (Desensitisierung) der Rezeptoren verantwortlich ist, aber noch ausbleibt. Diese ist erst bei Besetzung von allen vier Untereinheiten zu beobachten.
Die Strukturen zeigten noch ein weiteres überraschendes Detail: So wurde deutlich, dass sich, anders als bei allen anderen Kainat- und den verwandten AMPA-Rezeptorkomplexen, eine ungewöhnlich enge Interaktion zwischen den gegenüberliegenden GluK5-Untereinheiten ausbildet. In begleitenden Patch-Clamp-Messungen fanden die Forschenden, dass diese Interaktion auch eine wichtige funktionale Rolle spielt. „Diese Kontakte scheinen bedeutsam für die ungewöhnlich langsame Deaktivierung der GluK2/GluK5-Rezeptoren zu sein, die sich etwa zehnmal langsamer abschalten als andere Kainatrezeptoren“, fasst Laura Moreno Wasielewski ihre Untersuchungen zusammen.
Funktion im Nervensystem
Welche Rolle die ungewöhnlichen Eigenschaften des Rezeptors für die Funktion des Nervensystems spielen, bleibt noch zu klären. Bekannt ist, dass der GluK2/GluK5-Rezeptorkomplex vor allem einen steuernden, modulatorischen Einfluss auf die Synapsen ausübt. Gerade dies macht den Rezeptor als Ansatzpunkt für pharmakologisch-therapeutische Zwecke interessant, zumal er der häufigste im menschlichen Gehirn vorkommende Kainatrezeptor sein dürfte. Da GluK2- und GluK5-Untereinheiten deutlich unterschiedliche Affinitäten für Glutamat haben, könnten gerade die hier untersuchten, teilbesetzten Zustände physiologisch bedeutsam sein – zum Beispiel indem sie zu langanhaltenden, nicht-desensitisierenden Strömen führen, die sonst eher ungewöhnlich sind. „Völlig unklar ist derzeit auch, inwieweit die langsame Deaktivierung des Rezeptors zu den synaptischen Signalen beiträgt. Die von uns identifizierten GluK5-GluK5-Interaktionen eröffnen nun die Möglichkeit, dies experimentell zu untersuchen“, führt Andreas Reiner fort. Die strukturellen Informationen könnten zukünftig auch die Entwicklung von spezifischen Wirkstoffen ermöglichen, die auf diesen speziellen Rezeptor zugeschnitten sind.
Ruhr-Universität Bochum
Originalpublikation:
Khanra, N.K., Strauss, A., Moreno Wasielewski, L. et al. Structures of partially occupied hetero-tetramers provide insight into kainate receptor activation and desensitization. Nat Commun17, 3789 (2026). doi.org/10.1038/s41467-026-72226-w
