Viele der tödlichsten Krebsarten sind auf eine krankhafte Veränderung des RAS-Proteins zurückzuführen. Doch bis heute ist kein wirksames Mittel gegen das Krebsprotein gefunden worden. Ein neuer Forschungsansatz zielt darauf ab, das Protein gar nicht erst entstehen zu lassen, indem sein Bauplan – die mRNA – zerstört wird. Basierend auf dieser Strategie hat die Forschungsgruppe um Peng Wu am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie nun eine neue Art von „Molekularen Radierer“ gegen die mRNA des Krebsproteins NRAS entwickelt.
Das Ras-Protein liegt in einer Vielzahl von Krebsarten krankhaft verändert vor: Es verursacht etwa 40 % der Darmkrebs- und über 90 % der Bauchspeicheldrüsenkrebsfälle, der tödlichsten aller Krebsarten. Ein neuer Wirkstoff gegen RAS wäre ein echter Game-Changer für die Krebstherapie. RAS galt jedoch lange als „undruggable“, weil es mit den bekannten pharmazeutischen Ansätzen nur sehr schwer zu treffen ist. Und obwohl 2021 der erste RAS-Wirkstoff zur Behandlung von Lungenkrebs zugelassen wurde, bleibt die Entwicklung weiterer Wirkstoffe komplex und aufwendig. Neue, alternative Strategien könnten hier Abhilfe schaffen.
Krebs-RNA an der Angel
Ein amerikanisches Forschungsteam hat kürzlich in Zusammenarbeit mit MPI-Forschenden aus Dortmund einen vielversprechenden alternativen Krebstherapieansatz entwickelt.
Das Konzept dahinter ist raffiniert: Anstatt das Krebsprotein selbst auszuschalten, wird seine Produktion gestoppt. Dies gelingt mit einem speziell designten chimären Molekül (RIBOTAC), das an einem Ende die krankhafte RNA bindet und an dessen anderem Ende sich ein chemischer Angelhaken befindet. Dieser fängt RNA-recycelnde Enzyme ein, die die gebundene RNA zerkleinern und somit die Produktion des Proteins verhindern.
Unerwartete Ergebnisse
Auf Basis dieses neuen Konzeptes hat das Team um Peng Wu nun ein neues RIBOTAC gegen die mRNA des Krebsproteins NRAS entwickelt. Obwohl der RIBOTAC die mRNA nachweislich abbaut, konnten die Forschenden keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmenge des Proteins nachweisen. Sie vermuten, dass nur eine in geringen Mengen vorkommende Unterform des NRAS ausradiert wurde. Doch genau hier kam die Überraschung: Trotz des geringen Einflusses auf die Gesamt-Proteinmenge veränderten die behandelten Krebszellen ihr Aussehen dramatisch.
Grunddogma der Arzneimittelforschung infrage gestellt
„Die Moleküle hinterließen einen biologischen Fingerabdruck, der mit keinem bekannten Wirkstoffcluster übereinstimmt“, erklärt Peng Wu. „Das deutet darauf hin, dass wir völlig neue Signalwege oder Mechanismen ansprechen“. Mit ihren Ergebnissen stellen die Forschenden ein Grunddogma der Arzneimittelforschung infrage: Bisher ging man davon aus, dass ein therapeutischer Effekt nur erzielt wird, wenn ein signifikanter Teil der Ziel-RNA oder des Zielproteins beeinflusst werde (z.B. durch Hemmung, Aktivierung, oder Abbau). In der vorliegenden Studie zeigte jedoch bereits die Entfernung einer winzigen RNA-Fraktion (<1%) umfassende zelluläre Veränderungen.
In Zukunft plant das Team, die Mechanismen zu entschlüsseln, die durch den RIBOTAC beeinflusst werden, und zu untersuchen, wie sich diese Beeinflussung auf die Krebszellen auswirkt. Gleichzeitig sollen die Chemie und Bindungsstrategie weiter optimiert werden, um verbesserte „molekulare Radierer“ der nächsten Generation zu erhalten.
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie
Originalpublikation:
Jiang M, Hösle D, Liu Y, Sievers S, Wu P (2026) NRAS mRNA-Degrading Bifunctional Small Molecules Induce Diverse Cellular Morphological Changes in Cancer Cells. JACS Au
Doi: 10.1021/jacsau.5c01600, pubs.acs.org/doi/10.1021/jacsau.5c01600
