Proteine müssen präzise gefaltet sein, um ihre Funktion erfüllen zu können. Läuft die Proteinfaltung nicht korrekt ab, sammeln sich fehlgefaltete Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) an, einem wichtigen Ort für die Faltung und Qualitätskontrolle vieler Proteine. Die Zelle reagiert dann mit Schutzmechanismen wie der Unfolded Protein Response (UPR) und der Integrated Stress Response (ISR). So wird die Belastung begrenzt und die Proteinverarbeitung stabilisiert. Genau hier setzt FGF21 nach den neuen Daten an.
„FGF21 wurde bisher vor allem als Hormon des Energiestoffwechsels betrachtet“, sagt Prof. Timo D. Müller, Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas bei Helmholtz Munich (IDO) und Letztautor der Studie: „Unsere Ergebnisse zeigen nun, dass FGF21 darüber hinaus die zelluläre Antwort auf Proteinfaltungsstress verstärken kann.“
Um den Mechanismus genauer zu untersuchen, hat Müllers Team die molekulare Umgebung des FGF21-Rezeptors β-Klotho analysiert. Dabei zeigte sich, dass FGF21 mit der Proteinfaltung, der ER-Stressantwort und der Sulfid-Signalgebung verknüpft ist. Besonders auffällig war die Nähe zu Enzymen, die an der Bildung von Sulfid-Signalen beteiligt sind. In weiteren Experimenten zeigte sich, dass FGF21 die enzymatische Produktion von Sulfiden induziert und dadurch UPR und ISR unterstützt.
Entscheidend ist dabei: FGF21 löst diese Stressantwort nicht selbst aus. Stattdessen verstärkt es sie in einer Belastungssituation. Wird die enzymatische Produktion von Sulfid-Signalen gehemmt, verliert FGF21 seinen Effekt weitgehend; umgekehrt lässt sich die Wirkung mit einer Substanz, die Schwefelwasserstoff freisetzt, teilweise nachbilden.
„Unsere Daten deuten auf einen neuen Signalweg hin, über den FGF21 die zelluläre Stressbewältigung unterstützt“, sagt Dr. Gerald Grandl, Erstautor und Ko-Korrespondierender Autor der Publikation: „Die Studie zeigt nicht nur, dass FGF21 mit zellulärem Stress verbunden ist, sondern vor allem, über welchen Mechanismus das geschieht. Damit verstehen wir besser, wie Stoffwechselregulation und zelluläre Schutzprogramme zusammenwirken.“
Die Effekte beobachtete das Team in Zellkulturen, in Lebergewebe und in Mausmodellen. Zugleich zeigte sich, dass FGF21 für seine Wirkung auf den Rezeptor β-Klotho angewiesen ist. Ohne diesen Rezeptor blieb der Einfluss auf die Stressantwort aus. Insgesamt erweitert die Arbeit damit das Bild von FGF21: nicht nur als Stoffwechselhormon, sondern auch als Modulator zellulärer Stressbewältigung.
„Die Studie ist grundlagenwissenschaftlich und präklinisch“, hebt Timo Müller hervor. Einen direkten klinischen Beleg für neue Therapien liefere sie zwar nicht. FGF21 gelte jedoch seit Jahren als interessantes Ziel in der Stoffwechselforschung, unter anderem mit Blick auf metabolische Lebererkrankungen. „Die neuen Ergebnisse liefern dafür einen zusätzlichen mechanistischen Unterbau und könnten helfen, translationale Ansätze gezielter weiterzuentwickeln“, so Müllers Fazit.
(Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt - GmbH)
Originalpublikation:
Grandl et al., 2026: FGF21 reduces ER-stress by enhancing the Unfolded Protein- and Integrated Stress Response through increased Sulfide Signaling. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.05.011
