CLOCK und BMAL1 werden im gesamten Organismus exprimiert. Doch wie kommt es dann, dass ein und derselbe molekulare Taktgeber völlig unterschiedliche biologische Prozesse in verschiedenen Organen regulieren kann? Was macht eine solche Gewebespezifität möglich? Ein internationales Team unter der Leitung der LMU-Chronobiologin Maria Robles und ihres Doktoranden Fatih Aygenli hat nun entscheidende Fortschritte bei der Beantwortung dieser Fragen erzielt. Sie haben ihre Ergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift Nature Cell Biology veröffentlicht.
Leberzellen etwa haben andere Aufgaben im Tagesverlauf, die anders geregelt werden müssen als die von Nierenzellen und wiederum anders als die von Lungenzellen. Die Forschenden fanden heraus, dass diese gewebespezifische zeitliche Steuerung durch die Kommunikation und Interaktion von CLOCK und BMAL1 mit anderen Proteinen an der DNA zustande kommt. Welche Proteine in welchen Mengen vorhanden sind und wann sie aktiv sind, variiert je nach Gewebe und im Laufe des Tages.
Um diese räumliche und zeitliche Komplexität zu erfassen, wandten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler eine fortschrittliche Methode an, bei der die Isolierung von DNA-assoziierten Proteinen mit quantitativer Proteomik kombiniert wurde. Dies lieferte eine umfassende Momentaufnahme des Proteinbestands, der in jedem Gewebe mit BMAL1 und CLOCK am Chromatin assoziiert ist. „Mit diesem Ansatz konnten wir in den Leber-, Nieren- und Lungengeweben von Mäusen mehr als 1.500 Proteine direkt identifizieren, die über verschiedene Organe und Tageszeiten hinweg mit dem Mechanismus der zirkadianen Uhr assoziiert sind“, sagt Maria Robles, Professorin am Institut für Medizinische Psychologie und am Biomedizinischen Centrum (BMC) der LMU.
Bekannte Transkriptionsfaktoren übernehmen neue Funktionen
Unter der Vielzahl der Proteine, deren Wechselwirkungen in ihrem Interaktions-Atlas kartiert wurden, identifizierten die Forscher drei bekannte Transkriptionsfaktoren mit einer bislang unbekannten Rolle bei der zirkadianen Regulation, die das fehlende Bindeglied darstellen, nach dem sie gesucht hatten: „Wir konnten experimentell nachweisen, dass PROX1, HNF1B und HOXA5 – Schlüsseltranskriptionsfaktoren, die an der Gewebeentwicklung und der Aufrechterhaltung der Zellidentität beteiligt sind – die zirkadiane Funktion gewebespezifisch modulieren.
Auf diese Weise teilen sie dem inneren Mechanismus der zirkadianen Uhr die spezifischen Funktionen mit, die zu verschiedenen Tageszeiten in Leber, Niere und Lunge reguliert werden müssen“, erklärt Robles. Von diesen drei Proteinen ist bereits bekannt, dass sie wichtige Rollen bei der Embryonalentwicklung, der Gewebebildung und der Zellidentität spielen. Die neuen Erkenntnisse belegen, dass sie zudem dazu beitragen, die zirkadiane Uhr im Laufe des Tages an die spezifischen physiologischen Anforderungen der einzelnen Organe anzupassen. „Unsere Ergebnisse zeigen somit, dass solche organspezifischen Faktoren dem zirkadianen Uhrwerk Gewebe- und Zellidentität verleihen und dadurch die gewebespezifische Genexpression und Physiologie im Laufe des Tages prägen“, fügt Fatih Aygenli hinzu.
Den Münchner Forschenden zufolge bietet die von ihnen optimierte kombinierte Analysemethode einen leistungsstarken Ansatz zur umfassenden Charakterisierung von Proteinkomplexen, die in lebendem Gewebe direkt an Chromatin gebunden sind, in dem die DNA flexibel verpackt ist. Sie weisen darauf hin, dass die Methode in vielen Bereichen der Molekularbiologie breit angewendet werden kann, um zu untersuchen, wie genregulatorische Mechanismen in vivo funktionieren.
Über diesen methodischen Fortschritt hinaus deckte die neue Studie einen grundlegenden Mechanismus auf, durch den die circadiane Uhr die Zellidentität und den Organkontext erkennt, um die entsprechenden physiologischen Funktionen in jedem Gewebe zeitlich zu regulieren. Wie Robles anmerkt, könnte dies helfen zu erklären, warum eine gestörte innere Uhr oder eine circadiane Störung verschiedene Gewebe auf unterschiedliche Weise beeinflusst und zu Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf-, Immun- und anderen Erkrankungen führt.
Langfristig erhoffen sich die Forschenden der LMU, dass diese Erkenntnisse zur Entwicklung zeitlich präziserer und organbezogener Therapiestrategien für Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes beitragen könnten. Diese und andere Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit einer Störung oder Desynchronisation des zirkadianen Rhythmus, die eine Folge davon ist, dass wir entgegen unserer inneren Uhr leben – was laut Robles zu einem „weit verbreiteten Merkmal unseres modernen Lebensstils“ geworden ist.
LMU München
Originalpublikation:
Aygenli, F., Huschet, L.A., Popp, T. et al. CLOCK/BMAL1 interactome uncovers homeodomain factors as tissue regulators. Nat Cell Biol (2026). doi.org/10.1038/s41556-026-02041-4
