Wie wird aus einer unreifen Zelle eine Pigmentzelle, eine Nervenzelle oder eine Blutzelle? Moderne Einzelzellmethoden können sehr genau erfassen, welche Gene in einzelnen Zellen aktiv sind. Daraus lässt sich ableiten, wie sich Zellen während der Entwicklung verändern. Was bisher jedoch nur begrenzt möglich war: vorherzusagen, welche regulatorischen Gene diese Entwicklung antreiben – und was passiert, wenn einzelne dieser Gene ausgeschaltet werden.
Ein Team um Prof. Fabian Theis, Direktor des Computational Health Center (CHC) bei Helmholtz Munich und Professor an der TUM, sowie Tatjana Sauka-Spengler, Ph.D., Investigator am Stowers Institute for Medical Research, hat mit RegVelo ein KI-basiertes Modell entwickelt, das diese Lücke schließt: RegVelo erkennt aus Einzelzelldaten, welche Gene in einer Zelle gerade aktiv werden oder zur Ruhe kommen. Zugleich berücksichtigt das Modell, welche Gene regulierend auf andere Gene wirken. Durch die Kombination datengetriebenen Lernens mit einer expliziten Darstellung genregulatorischer Netzwerke bildet RegVelo ein hybrides Modell, das statistische Inferenz mit mechanistischen Einblicken verbindet. So kann RegVelo Entwicklungswege von Zellen nicht nur nachzeichnen; es simuliert auch, wie sich diese Wege verändern, wenn regulatorische Schalter anspringen oder aufhören zu wirken.
RegVelo betrachtet Gene als Teil eines Netzwerks
Der Ansatz baut auf der sogenannten RNA-Velocity auf: Dabei wird aus Einzelzelldaten abgeschätzt, in welche Richtung sich eine Zelle voraussichtlich entwickelt. Grundlage dafür ist ein Vorgang, der bei jedem aktiven Gen abläuft. Zunächst entstehen unreife RNA-Kopien, die anschließend weiterverarbeitet werden. Aus dem Verhältnis von unreifer und verarbeiteter RNA lässt sich bestimmen, ob die Aktivität eines Gens gerade zu- oder abnimmt. Bisherige Modelle betrachteten diese Dynamik für jedes Gen einzeln. RegVelo erweitert diese Ansätze, indem es RNA-Velocity mit genregulatorischen Interaktionen integriert und so ein hybrides, netzwerkbasiertes dynamisches Modell erzeugt.
„Was diese Arbeit besonders stark gemacht hat, war die Kombination komplementärer Stärken – hochauflösender genregulatorischer Netzwerke aus unserem Labor und der dynamischen Trajektorien- und Netzwerkmodellierung aus dem Team von Fabian Theis“, sagte Sauka-Spengler. „RegVelo entstand aus der Integration dieser beiden Perspektiven in ein gemeinsames Framework.“
Die methodische Herausforderung beschreibt Weixu Wang, Doktorand am CHC und Erstautor der Studie: „Um das Netzwerk berücksichtigen zu können, mussten wir ein mathematisches Modell entwickeln und sorgfältig prüfen, ob es in unterschiedlichen biologischen Systemen robuste Vorhersagen liefert.“ Tatsächlich konnte RegVelo in mehreren Testsystemen – darunter Zellzyklus, Blutbildung und die Entwicklung von Pankreaszellen – bekannte Entwicklungsverläufe und Regulatoren nachvollziehen. Besonders ausführlich untersuchten die Forschenden die Entwicklung von Neuralleistenzellen im Zebrafisch. Aus ihnen entstehen während der Embryonalentwicklung unter anderem Pigmentzellen, Nervenzellen und Teile des Kopfgewebes. RegVelo identifizierte bereits bekannte Regulatoren der Zellentwicklung im Zebrafisch – und wies die Forschenden zusätzlich auf bislang weniger bekannte Kandidaten hin.
Ein Schritt hin zu virtuellen Zellmodellen
„RegVelo macht sichtbar, welche Folgen es für den Entwicklungsweg der Zelle hat, wenn ein bestimmter genetischer Regulator ausgeschaltet wird – und welche Gene und Netzwerke daran beteiligt sind“, sagt Weixu Wang. So lassen sich aus Einzelzelldaten überprüfbare Vorhersagen ableiten, etwa welche genetischen Regulatoren eine bestimmte Zellentwicklung fördern, bremsen oder umlenken.
Für Fabian Theis weist die Studie damit über die einzelne Anwendung hinaus: „RegVelo ist ein Schritt hin zu virtuellen Zellmodellen, mit denen wir künftig besser verstehen wollen, wie sich Zellen in unterschiedlichen Differenzierungskontexten verhalten und wie sie auf gezielte genetische Veränderungen reagieren. Solche hybriden Modelle, die datengetriebene KI mit mechanistischen biologischen Strukturen verbinden, könnten entscheidend sein, um in der Biologie von der Beschreibung zur Vorhersage zu gelangen.“ Das sei zunächst Grundlagenforschung, könne „langfristig aber helfen, krankheitsrelevante Zellzustände besser zu verstehen und mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien zu finden“, so Theis’ Resümee.
Helmholtz Munich
Originalpublikation:
Wang et al., 2026: RegVelo: gene-regulatory-informed dynamics of single cells. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.022
