Unser Immunsystem schützt den Körper ein Leben lang vor Infektionen und schädlichen Veränderungen. Mit zunehmendem Alter verliert es jedoch an Leistungsfähigkeit, wodurch das Risiko für Krankheiten steigt. Doch was passiert, wenn das Immunsystem altert – und lässt sich dieser Prozess möglicherweise aufhalten?
In einer jetzt in Nature Aging (Cover-Story) veröffentlichten Studie sind Forschende des Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz Lipmann Institut (FLI) der Beantwortung dieser Fragen einen wichtigen Schritt näher gekommen. Sie nutzten die extrem kurze Lebensdauer des Türkisen Prachtgrundkärpflings (Nothobranchius furzeri, Killifisch) und identifizierten innerhalb weniger Wochen Schlüsselmerkmale der Immunalterung. Damit eignet sich dieses Modell besonders gut für schnelle mechanistische Entdeckungen und die Erprobung potenzieller Interventionen.
Die Studie kombiniert verschiedene Analysemethoden, wie beispielsweise Zytometrie, Einzelzell-Transkriptomik, Proteomik, KI-gestützte Bildklassifizierung, In-situ-Bildgebung, Histologie und funktionelle Immunassays. Mit der neu eingerichteten offen zugänglichen Multi-Omics-Ressource KIAMO bietet sie damit einen umfassenden Überblick über die Immunalterung bei einem kurzlebigen Wirbeltier. Die Arbeiten begannen am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns (MPI-AGE) in Köln und wurden später am FLI in Jena fortgesetzt.
Die Forschenden zeigen, dass wichtige Merkmale der Immunalterung beim Killifisch auftreten und denen bei Säugetieren und Menschen auffallend ähnlich sind. Die Studie liefert so einzigartige Einblicke in die Mechanismen der sogenannten „Immunalterung“. Da Killifische nur wenige Monate leben, lassen sich Alternsprozesse innerhalb weniger Wochen im Zeitraffer beobachten – ein großer Vorteil für die experimentelle Forschung.
„Das Killifisch-System überrascht uns immer wieder, denn es zeigt, dass Schlüsselaspekte der Immunalterung – sowohl auf molekularer als auch auf zellulärer Ebene – stark evolutionär konserviert sind“, sagt Prof. Dario Riccardo Valenzano, Pionier der Killifischforschung und Wissenschaftlicher Direktor des FLI. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich Killifische bestens als Modell eignen, um Interventionen zu testen, mit denen durch gezielte Beeinflussung der Immunalterung die systemische Alterung verbessert werden kann.“
Entzündungsprozesse nehmen im Alter zu
Eine der zentralen Ergebnisse der Studie ist das Vorhandensein einer ausgeprägten systemischen Entzündungssignatur in älteren Fischen, die oft als „Inflammaging“ bezeichnet wird. Blutuntersuchungen zeigten erhöhte Werte von Akutphasenproteinen sowie Markern eines metabolischen Ungleichgewichts. Ähnliche Entzündungssignaturen, die bei alternden Säugetieren und Menschen bekannt sind, stehen mit einer Vielzahl von alternsbedingten Erkrankungen in Verbindung.
Veränderungen in der Fabrik der Immunzellen
Besonders deutlich zeigten sich alternsbedingte Veränderungen im Nierenmark, dem wichtigsten blutbildenden Organ bei Fischen und das funktionale Pendant zum Knochenmark von Säugetieren. Mit zunehmendem Alter beobachteten die Forschenden strukturelle Umgestaltungen, Fibrose, Gewebeveränderungen und Verschiebungen in der Zusammensetzung der Immunzellpopulationen.
Gleichzeitig deuten die Daten auf eine Zunahme von Vorläufer- und stammzellähnlichen Immunzellen hin. Diese Zellen weisen jedoch eine Anhäufung von DNA-Doppelstrangschäden auf und zeigen verminderte Marker für eine aktive DNA-Reparatur. Bemerkenswert ist, dass diese Anhäufung von DNA-Schäden nicht allein durch die Replikation erklärt werden kann, was auf einen Zustand hindeutet, der mit zellulärer Seneszenz und einer beeinträchtigten Differenzierungsfähigkeit einhergeht.
„Die Vorstellung, dass biologische Prozesse – darunter auch das Altern – Prinzipien folgen, die man verstehen und schließlich in therapeutische Maßnahmen umsetzen kann, hat mich schon immer fasziniert. Anstatt den Verfall als unvermeidlich hinzunehmen, ermöglicht uns das Killifisch-Modell, die Mechanismen des Alterns in kürzester Zeit zu untersuchen und dabei zentrale Aspekte der Immunalterung bei Säugetieren nachzubilden“, erklärt Gabriele Morabito, Doktorand und Erstautor der Studie.
Geschwächte Immunantwort im Alter
Funktionelle Experimente bestätigten diese Beobachtungen. Immunzellen, die aus älteren Killifischen isoliert wurden, reagierten deutlich schwächer auf eine bakterielle Stimulation als Zellen von jungen Tieren. In Zellkulturversuchen konnte durch eine Vorbehandlung mit einem Senolytikum die jugendliche Immunantwort in vitro teilweise wiederhergestellt werden. Das lässt vermuten, dass seneszente Zellen zum Funktionsverlust des alternden Immunsystems beitragen könnten.
Ein Hinweis darauf, dass seneszente Zellen aktiv zur alternsbedingten Schwächung der Immunantwort beitragen. Der Killifisch stellt daher ein vielversprechendes Modell dar, um Interventionen zu testen, die gezielt auf die Immunalterung wirken.
Neue öffentlich zugängliche Ressource für die Forschungsgemeinschaft
Parallel zur Studie haben die Forschenden eine öffentlich zugängliche Multi-Omics-Plattform namens KIAMO (Killifish Immune Aging Multi-Omics) eingerichtet. Diese Plattform stellt der internationalen Forschungsgemeinschaft umfangreiche molekulare Datensätze zur Verfügung, darunter Einzelzell-Genexpressionsprofile, Proteomikdaten und Bildgebungsressourcen.
Modellorganismus zur Erforschung der Immunalterung
Obwohl die Studie detaillierte Einblicke in die Immunalterung im hämatopoetischen System liefert, bleiben wichtige Fragen offen. Es ist noch unklar, wie stark diese Veränderungen die Alternsprozesse in anderen Organen beeinflussen.
Der Killifisch bietet jedoch laut Prof. Valenzano eine einzigartige Gelegenheit, diese Zusammenhänge experimentell zu untersuchen. Mit seiner kurzen Lebensdauer, seiner konservierten Immunbiologie und der neu eingerichteten KIAMO-Ressource stellt der türkisfarbene Killifisch eine leistungsstarke experimentelle Plattform dar, um die Immunalterung bei Wirbeltieren zu untersuchen und die Entwicklung von Strategien zur Verbesserung der Gesundheit im Alter voranzutreiben.
Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz Lipmann Institut
Originalpublikation:
Morabito G, Dönertas HM, Sperti L, Seidel J, Poursadegh Zonouzi A, Poeschla M, Valenzano DR.: Spontaneous aging-associated inflammation and genome instability in the immune system of turquoise killifish. Nat Aging. 2026, 6(3):665-681. DOI: 10.1038/s43587-026-01086-2. http://www.nature.com/articles/s43587-026-01086-2
