Mithilfe moderner Sequenzierungsmethoden lassen sich die Ursachen vieler Krankheiten präzise im Genom verorten. Dennoch erhalten nur etwa 30 bis 40 Prozent der Patient*innen eine klare molekulare Diagnose. Ein Grund dafür ist, dass man sich lange Zeit vor allem auf Punktmutationen konzentriert hat, also auf den Austausch einzelner Buchstaben im Erbgut. Erst seit Kurzem rücken sogenannte Strukturvarianten und Tandem Repeats in den Vordergrund. Bei Strukturvarianten sind ganze Abschnitte des Genoms betroffen: Sie können fehlen, verdoppelt oder verschoben sein. Tandem Repeats hingegen sind kurze, vielfach wiederholte Sequenzen. Beide machen jedes Genom einzigartig und werden zunehmend mit Krankheiten in Verbindung gebracht. "Der verbreitetste Ansatz in der genetischen Diagnostik ist das Short-Read-Sequencing, bei dem kurze Genabschnitte gelesen werden", erklärt Nico Alavi, der Erstautor der Studie in "Genome Biology". "Da diese Strukturvarianten oft größer sind als die gelesenen Abschnitte selbst, lassen sie sich aus solchen Daten nur schwer erkennen."
Computeralgorithmen lernen Muster der Varianten
Die Forschungsgruppe nutzte nun Ansätze aus dem Bereich des maschinellen Lernens. "Die Kernidee ist, dass wir mit dieser Methode die Muster hinter echten Strukturvarianten lernen und so neue Varianten korrekt klassifizieren können", erklärt Nico Alavi. Der Ansatz macht Strukturvarianten somit nutzbar für die Diagnostik, da er ein großes Problem bisheriger Methoden löst. Oft tauchen nämlich falsch positive Ergebnisse auf, die händisch überprüft werden müssen. Die Forscher*innen testeten ihren Ansatz anschließend an Patient*innendaten. Ihr Werkzeug namens "Dicast" konnte alle pathogenen Strukturvarianten erkennen und gleichzeitig eine große Anzahl falsch positiver Artefakte filtern.
Repetitive Elemente zählen
Einen Sonderfall des individuellen Genoms, der oft mit Strukturvarianten überlappt, stellen sogenannte "Tandem Repeats" dar. Dabei handelt es sich um genetische Sequenzen, die mehrfach direkt hintereinander wiederholt werden. Die Anzahl dieser Wiederholungen unterscheidet sich sowohl zwischen gesunden Personen als auch bei Krankheiten stark. Tandem Repeats spielen daher bei Vaterschaftstests und in der Forensik eine große Rolle. Aufgrund einer fehlerhaften Vervielfältigung sind sie auch für verschiedene Erkrankungen, vor allem neurologische, verantwortlich. "In der zweiten Arbeit haben wir nun einen Algorithmus entwickelt, der aus Sequenzierdaten schnell und präzise abzählen kann, wie häufig sich ein Grundmotiv wiederholt. Zudem stellen wir ein Werkzeug zur Verfügung, das diese Daten auch visualisiert", sagt Martin Vingron. Dadurch lassen sich pathologische Wiederholungen in Patient*innendaten schnell erkennen, wie die Forschenden um die Erstautor*innen Lion Ward Al Raei und Maryam Ghareghani an konkreten Beispielen zeigen konnten.
Potential für Diagnostik
Beide Werkzeuge lassen sich bereits jetzt in der Grundlagenforschung sowie in diagnostischen Pipelines einsetzen. Damit können sie Forschende dabei unterstützen, grundlegende Fragestellungen zum individuellen Genom zu beantworten. In klinischen Anwendungen könnten sie beispielsweise dabei helfen, genaue Diagnosen bei seltenen Erkrankungen zu stellen. Einige der Forschenden wollen das Potenzial von Strukturvarianten für Forschung und Medizin in einem Startup namens Lucid Genomics weiter in Richtung konkreter Anwendung bringen. "Die aktuellen Sequenziertechnologien verbunden mit unseren spezialisierten Analysealgorithmen versprechen, die genetische Diagnostik weiter zu verbessern" sagt Martin Vingron, der Leiter der beiden Studien.
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik
Originalpublikationen:
Raei, W. A., et.al. TandemTwister: scalable genotyping and advanced visualization of tandem repeats. NAR: Genomics and Bioinformatics (2026), https://dx.doi.org/10.1093/nargab/lqag096
Alavi, N. et. al. dicast: a machine learning method for accurate structural variant detection from short-read sequencing data, Genome Biology (2026), https://doi.org/10.1186/s13059-026-04280-y
