Herzmuskelerkrankungen treten in vielen Formen auf. Zu den häufigsten zählen die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), bei der sich der Herzmuskel verdickt und versteift, sowie die dilatative Kardiomyopathie (DCM), bei der sich die linke Herzkammer erweitert und die Kammerwände dünner werden. Beide Formen erschweren es dem Herzen, Blut durch den Körper zu pumpen, und können schließlich zu Herzversagen führen.
Ein Team um Forschende des Max Delbrück Center in Berlin und des Brigham and Women’s Hospital in Boston stellt jetzt in der Fachzeitschrift „Science Translational Medicine“ die detaillierten molekularen Vorgänge vor, die einer HCM zugrunde liegen. Die Wissenschaftler*innen benennen Unterschiede zwischen frühen und späten Krankheitsstadien sowie zwischen genetisch und nicht-genetisch bedingter HCM. Darüber hinaus zeigen sie Signalwege auf, die eine HCM mit der DCM gemeinsam hat.
Geleitet haben das internationale Großprojekt Dr. Eleonora Adami aus der Arbeitsgruppe „Genetik und Genomik von Herz-Kreislauferkrankungen“ von Professor Norbert Hübner am Max Delbrück Center und Dr. Yuri Kim vom Brigham and Women’s Hospital. Beteiligt waren zudem Forschende der Harvard University (AG Seidman), des Imperial College London (AG Noseda), der University of Alberta (AG Oudit), von Helmholtz Munich, der TU München (AG Heinig ) und des Herz- und Diabeteszentrums NRW (AG Milting).
Krankheiten Zelle für Zelle erforschen
Um die zellulären und molekularen Merkmale der HCM zu charakterisieren, sequenzierten die Forschenden die RNA einzelner Zellkerne aus dem Herzgewebe von 47 Patient*innen. Deren Erkrankung reichte vom Früh- bis zum Endstadium. Auch Menschen mit erworbenen, also nicht-erblichen Formen der HCM waren darunter. Anschließend verglich das Team diese Genexpressionsprofile mit denen aus Herzgewebe von gesunden Spender*innen und Menschen mit DCM.
Auf diese Weise erfassten die Wissenschaftler*innen die Genaktivität in fast einer Million einzelner Herzzellen. Aus den Daten erstellten sie eine umfassende molekulare Karte, die die Genaktivität je nach Krankheitsstadium und genetischem Status detailliert abbildet.
Sie hätten einige überraschende Unterschiede gefunden, berichtet Adami. Im Frühstadium der HCM beispielsweise produzieren die Fibroblasten, die unter anderem die extrazelluläre Matrix bilden und aufrechterhalten, weniger Kollagen IV. Dies würde die Matrix, die die Zellen wie ein Gerüst umgibt, wahrscheinlich destabilisieren, erläutert Adami. Außerdem stellten die Forschenden fest, dass Patient*innen mit genetisch bedingter HCM im Vergleich zu gesunden Menschen weniger Kardiomyozyten, also Herzmuskelzellen, haben. Damit verbunden ist eine erhöhte Expression von Genen, die mit Herzrhythmusstörungen und der Bildung von Narbengewebe assoziiert sind.
„Schon lange ist bekannt, dass Menschen mit HCM und einer bekannten genetischen Ursache tendenziell einen schwereren Krankheitsverlauf haben“, sagt Adami. Doch die molekularen Mechanismen dahinter seien bisher unklar gewesen. „Wir haben jetzt in den Herzen dieser Patientinnen und Patienten ein charakteristisches Muster der Genaktivität aufgespürt“, berichtet die Forscherin. Darüber hinaus identifizierte das Team ein Gen namens PRR16, das die vergrößerten Herzmuskelzellen mitverursacht, die für die HCM charakteristisch sind.
Nicht nur eine Krankheit der Herzmuskelzellen
In letzten Schritt ihrer Arbeit trainierte die Gruppe anhand der Genexpressionsdaten aus den Herzmuskelzellen ein KI-Modell. Dieses war anschließend in der Lage, frühe und späte Stadien der HCM zu unterscheiden, die HCM von der DCM abzugrenzen und zu erkennen, ob die Krankheit genetisch oder nicht-genetisch bedingt ist.
Auch allein auf der Grundlage von Genexpressionsdaten aus Fibroblasten, also Bindegewebszellen, konnte das Modell diese Unterscheidungen treffen. „Das war interessant“, sagt Kim. „Denn Kardiomyopathien werden normalerweise ausschließlich als Erkrankungen der Herzmuskelzellen angesehen.“
„Die unvoreingenommene Multiomik-Faktorenanalyse hat gezeigt, dass viele verschiedene Zelltypen zu den Signaturen beitragen, die sich bei erkrankten und gesunden Menschen unterscheiden. Das fand ich faszinierend“, ergänzt Dr. Matthias Heinig von Helmholtz Munich und der TU München, der ebenfalls an der Studie beteiligt war.
„Wir haben die Genexpression mit Einzelzellauflösung über alle Krankheitsstadien und genetischen Subtypen hinweg kartiert. So konnten wir eine molekulare Signatur des gesamten klinischen Spektrums der HCM erstellen“, fügt Hübner hinzu. „Dies ist eine gute Grundlage, um gezieltere Therapien gegen diese häufige Herzkrankheit zu entwickeln.“
Max Delbrück Center
Originalpublikation:
Eleonora Adami, Yuri Kim, Sean L. Zheng, et al. (2026): „The Molecular Landscape of Hypertrophic Cardiomyopathy Across Disease Stages and Genotypes“. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aea2747
