„Die Verbindung wird derzeit in klinischen Studien schon gegen andere Viren wie Sars-Cov-2 getestet“, sagt Erstautorin Mara Klöhn. „Es ist noch viel Arbeit erforderlich, um herauszufinden, ob sie als Wirkstoff gegen Hepatitis E eingesetzt werden kann, aber es ist ein erster Schritt.“ Die Forschenden haben ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Hepatology veröffentlicht.
Hilfe der Wirtszelle
Um ein Organ infizieren zu können, brauchen Viren die Hilfe der Wirtszellen. „Es lohnt sich deswegen, Ziele im Wirt zu finden, die man durch Medikamente beeinflussen kann, sodass sie diese Helferfunktion nicht mehr ausüben“, erklärt Mara Klöhn.
Auf die Verbindung K11777 wurden die Forschenden über Umwege aufmerksam: Bei Zellkulturstudien zum Hepatitis-C-Virus mit einem bekannten Wirkstoff fiel bei einer Kontrolluntersuchung auf, dass dieser Wirkstoff auch gegen Hepatitis E wirksam war. „Es konnte aber nicht auf demselben Weg funktionieren, denn das Hepatitis-E-Virus verfügt gar nicht über die Zielstruktur, gegen die dieser Wirkstoff gerichtet ist“, erklärt Mara Klöhn. Das führte zu dem Verdacht, dass das Medikament möglicherweise auf Wirtszellen wirkt.
Das Forschungsteam grenzte die möglichen Zielstrukturen ein und konzentrierte sich auf Cathepsine, die Proteine prozessieren, also schneiden können. K11777 inhibiert viele Cathepsin-Typen, hindert sie also an ihrer Funktion. Tests in Zellkultur mit menschlichen Leberzellen belegten, dass die Verbindung tatsächlich eine Infektion mit Hepatitis-E-Viren verhindert. „In weiteren Experimenten konnten wir unsere Hypothese belegen, dass die Verbindung verhindert, dass das Cathepsine L das Viruskapsid spaltet und öffnet“, so Mara Klöhn. „Dadurch wird die Spaltung verhindert und es ist keine Infektion von Wirtszellen mehr möglich.“
Hepatitis E
Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist der Hauptverursacher akuter Virushepatitiden. Rund 70.000 Menschen sterben jährlich an der Krankheit. Nach dem ersten dokumentierten epidemischen Ausbruch 1955 bis 1956 vergingen mehr als 50 Jahre, bis Forschende sich intensiv des Themas annahmen. Akute Infektionen heilen bei Patientinnen und Patienten mit intaktem Immunsystem normalerweise von selbst aus. Bei Betroffenen mit reduziertem oder unterdrücktem Immunsystem wie Organtransplantatempfängern oder HIV-Infizierten kann HEV chronisch werden. Auch für schwangere Frauen ist HEV besonders bedrohlich. Eine Impfung oder einen spezifischen Wirkstoff gibt es nicht.
Ruhr-Universität Bochum
Originalpublikation:
Mara Klöhn, Thomas Burkard et al.: Targeting Cellular Cathepsins Inhibits Hepatitis E Virus Entry, in: Hepatology, 2024, DOI: 10.1097/HEP.0000000000000912, https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/targeting_cellular_cathepsins_inhibits_hepatitis_e.876.aspx
