Ein blinder Fleck in der RNA-Biologie
Alle lebenden Organismen benötigen präzise Regulationsmechanismen für ihre RNA-Moleküle. Die Wissenschaft hat bislang über 150 chemische Modifikationen der RNA nach der Transkription identifiziert – doch alle betrafen ausschließlich die Nukleobasen oder Ribosezucker. Das Phosphatgerüst selbst galt lange Zeit als chemisch unveränderlich und immun gegen natürliche enzymatische Bearbeitung.
In der neuen Studie wies ein Team unter der Leitung von Schraga Schwartz vom Weizmann Institute of Science (Israel) nach, dass eine natürliche Modifikation des Grundgerüsts – Phosphorothioat (PS), der stereospezifische Austausch eines nicht brückenbildenden Sauerstoffatoms durch Schwefel – in der Natur weit verbreitet ist. Mithilfe neu entwickelter, auf Sequenzierung und Massenspektrometrie basierender Methoden kartierten die Forschenden diese Modifikationen mit Einzelnukleotid-Auflösung in verschiedenen Archaeenarten und identifizierten PS-Markierungen an konservierten rRNA- und tRNA-Hotspots, die durch Schwefelverfügbarkeit und Temperatur reguliert werden. Zudem entdeckten sie eine neue Enzymfamilie namens Esti, die für den Einbau verantwortlich ist – der Verlust dieser Enzyme führt zu Phänotypen, die vom Zelltod bis zu temperatursensitiven Wachstumsstörungen reichen.
„Um die biologische Bedeutung dieser revolutionären Modifikation zu verstehen, waren komplexe und einzigartige biophysikalische In-vitro-Analysen erforderlich", erklärt Sebastian Glatt, Professor für Systemgenetik am Department für Biologische Wissenschaften und Pathobiologie der Vetmeduni, der die Auswertung der biophysikalischen Daten leitete. Mit der innovativen Methode der DyRNA-Thermometrie, die von Jakub Nowak und Sebastian Glatt entwickelt wurde, ermittelte das Team die Schmelzprofile und die Dynamik modifizierter Nukleinsäuren und wies nach, dass das Schwefelatom als mikroskopischer thermischer Stabilisator fungiert.
„Bislang konzentrierte sich die Epitranskriptomik ausschließlich auf chemische Markierungen an den Zuckern oder Nukleobasen", betont Glatt. „Diese Entdeckung stellt dieses zentrale Dogma auf den Kopf. Das Rückgrat selbst unterliegt einer streng regulierten, evolutionär konservierten enzymatischen Bearbeitung. Phosphorothioate stabilisieren in Archaeen die Translationsmaschinerie drastisch – eine elegante Überlebensstrategie in lebensfeindlichen Umgebungen, die beweist, dass die RNA-Regulation weitaus komplexer ist, als wir angenommen haben."
Von der Evolution der Archaeen zu modernen Therapeutika
Phosphorothioate sind bereits heute ein Eckpfeiler synthetischer RNA-Therapeutika wie Antisense-Oligonukleotide (ASOs) und siRNAs, da sie deren Resistenz gegen enzymatischen Abbau erhöhen. Bei der chemischen Synthese entstehen jedoch zufällige Stereoisomeren-Gemische, was die Wirksamkeit einschränken kann. Die natürlichen Esti-Enzyme führen diese Modifikation stereospezifisch ein und eröffnen damit neue biotechnologische Perspektiven als programmierbare Werkzeuge zur Herstellung hochstabiler Nukleinsäure-Therapeutika.
Veterinärmedizinische Universität Wien
Originalpublikation:
Maman, A., Nobe, Y., Fluke, K.A. et al.: Phosphate backbone epitranscriptomics: Discovery of natural RNA phosphorothioates and their writer machinery, Cell 2026, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01007-X
