Ein Proteasom ist ein großer Proteinkomplex, der als energiegetriebener „Proteinschredder“ arbeitet und bestimmte unnötige oder beschädigte Proteine beseitigt, indem er diese in kleine Stücke schneidet. Proteasomen kommen in allen höheren Organismen, sogenannten Eukaryoten vor, von Hefen bis zum Menschen, und sind für das Leben unverzichtbar. Proteasomen sind für die Wirksamkeit bestimmter Krebsmedikamente in Tumorzellen von entscheidender Bedeutung. Werden bestimmte Nährstoffe oder andere Energiequellen knapp, verändert sich sichtbar die Anordnung der Proteasomen innerhalb der Zellen.
Professor Brenda Schulman, Direktorin am Max-Planck-Institut (MPI) für Biochemie, erklärt: „Dank der ausgezeichneten Zusammenarbeit mit dem Pionier auf dem Gebiet der Kryo-Elektronentomographie, Professor Wolfgang Baumeister, sind wir nun in der Lage, die Funktionsweise von Proteasom-Speichergranula auf molekularer Ebene zu verstehen. Wir wussten, dass sich viele molekulare Maschinen zu membranlosen Organellen zusammenlagern. Um jedoch ihre Funktion wirklich zu verstehen, mussten wir ihre molekulare Struktur sichtbar machen.“
Parakristalline Struktur von Proteasom-Speichergranula
Dr. Cordula Enenkel, Expertin auf dem Gebiet der PSG-Forschung, die mit dem Strukturbiologen Professor Oliver Ernst an der Universität Toronto zusammenarbeitet, erklärt: „Wir haben Hefezellen einem Energiestress ausgeliefert, indem wir ihnen Glukose entzogen oder die mitochondrielle ATP Bildung blockiert haben. Dadurch wird ATP, die Energiequelle der Zellen, knapp. Infolgedessen haben die Zellen ihre energiehungrigen Proteasomen abgeschaltet, indem sie diese zu PSGs gruppieren. Ernst fügt hinzu: "Wir haben erkannt, dass es wichtig ist, die Strukturen von Proteasom-Speichergranula zu visualisieren, um diese faszinierende zelluläre Strategie zu verstehen, mit der Zellen metabolischen Stress bewältigen. Mit gereinigten Proteasomen war dies nicht möglich.“
Dr. Xiaomeng Tang, einer der Erstautoren der Studie vom MPI für Biochemie und der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), erklärt: „Wir haben die Proteasom-Speichergranula in ihrer natürlichen Umgebung untersucht – im Inneren von Zellen. Mithilfe der Kryo-Elektronentomographie (ET) konnten wir die PSGs mit einer Auflösung von 0,9 Nanometern sichtbar machen und so strukturelle Details erkennen, die zuvor nicht zu sehen waren. Wir haben zum ersten Mal gesehen, dass einzelne Proteasomen sich zu präzisen, sich wiederholenden Strukturen, ähnlich wie Kristalle anordnen. Das war sehr interessant, denn was wir gesehen haben, widerspricht der Erwartung, dass sich PSGs zu amorphen Clustern oder dynamischen Flüssigkeitströpfchen zusammenlagern würden.“
Das Team entschlüsselte den detaillierten Aufbau der PSGs. „Die Proteasomen bilden zunächst Trimere. Das bedeutet, dass sich drei Proteasomen miteinander verbinden. Dies wurde bisher noch nie in Zellen beobachtet“, fährt Tang fort. „Diese Trimere stapeln sich dann zu Fasern. Die Fasern verbinden sich zu Bündeln.“
Kryo-Elektronentomographie als Schlüsseltechnologie
Co-Erstautor Dr. Lu Qu vom MPI für Biochemie und der UMG erklärt: „Wir konnten diese Proteasom-Anordnung nur innerhalb von Zellen nachweisen, jedoch nicht in Reagenzgläsern. Als wir versucht haben, die PSGs zu isolieren, sind die Strukturen zerfallen. Deshalb war die Kryo-Elektronentomographie so wichtig.“
In Hefezellen bleiben die PSGs zwar vollständig zusammengesetzt, aber inaktiv, sodass sie bei Energiemangel keine Energie verbrauchen. Qu ergänzt: „Die Proteasomen werden durch spezifische Protein-Protein-Wechselwirkungen in einem inaktiven Zustand gehalten. Die daraus resultierende parakristalline Anordnung ist stabil, kann aber auch wieder aufgelöst werden. Dies ermöglicht eine schnelle Reaktivierung der vollständig aufgebauten Proteasomen, sobald eine Energiequelle verfügbar ist. Als die Forscher den ausgehungerten Zellen Glukose zuführten, kehrten die Proteasomen innerhalb einer Stunde zu ihren normal funktionierenden Strukturen zurück.“
Ein Paradigmenwechsel: eine membranlose Organelle, bei der die Struktur die Funktion bestimmt
Brenda Schulman erklärt: „Die Entdeckung liefert eine neue Sichtweise auf die Bildung membranloser Organellen durch Kontakte zwischen klar strukturierten Regionen molekularer Maschinen. Dadurch können PSGs Proteasomen – deren Herstellung energieaufwendig, aber unverzichtbar ist – sicher in Reserve lagern, sodass sie bei einer Verbesserung der zellulären Bedingungen sofort einsatzbereit sind.“ Professor Baumeister fasst zusammen: „Die Untersuchung von Strukturen im Inneren von Zellen – wie hier Proteasomen in ihrer natürlichen Umgebung – verändert unser Verständnis der zellulären Organisation und Funktion grundlegend.“
Max-Planck-Institut für Biochemie
Originalpublikation:
Xiaomeng Tang, Lu Qu, Florian Wilfling, Florian Beck, Oliver P. Ernst, Brenda A. Schulman, Wolfgang Baumeister, Cordula Enenkel: Metabolically regulated proteasome supramolecular organization in situ, Cell, Januar 2026, DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.035
