Obwohl die verschiedenen Zellen in unserem Körper auf den ersten Blick ähnlich erscheinen, verfügt aufgrund kleiner genetischer Variationen jeder Mensch über eine einzigartige genetische Ausstattung. Diese Varianten können die Genexpression in den Zellen verändern. Forscher*innen interessieren sich zunehmend für diese Variationen, da sie möglicherweise an Krankheitsmechanismen beteiligt sind und wichtige Ansätze für die personalisierte Medizin liefern könnten. Allerdings sind nur wenige dieser Varianten funktionell relevant. In den letzten Jahren wurden daher KI-basierte Werkzeuge entwickelt, die die Auswirkungen dieser Varianten anhand von Sequenzdaten vorhersagen und die wichtigsten davon priorisieren.
Allerdings weisen viele dieser Werkzeuge grundlegende Einschränkungen auf. So können einige nicht über ihre Trainingsdaten hinaus extrapolieren, da sie den zellulären Kontext außer Acht lassen. Dieser Kontext bestimmt jedoch, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden. „Mit Corgi haben wir ein Modell geschaffen, das viele dieser Einschränkungen überwindet. Es kann Messgrößen im Zusammenhang mit der Genomaktivität korrekt vorhersagen, darunter Genexpression, Chromatinzustand und Histonmodifikationen“, sagt Ekin Deniz Aksu, der Erstautor der Studie.
Frühere Modelle ließen diesen zellulären Kontext in der Regel außer Acht und stützten sich ausschließlich auf die Sequenz. Diese Modelle wurden anhand großer Datensätze trainiert, die DNA-Sequenzen mit Ausgangsgrößen wie RNA-Aktivität oder Chromatinzugänglichkeit verknüpften. Das Problem dabei ist jedoch, dass die DNA nicht isoliert wirkt, sondern mit einer Vielzahl regulatorischer Moleküle zusammenwirkt. So kann sich dieselbe DNA-Sequenz beispielsweise in einer Nervenzelle anders verhalten als in einer Leberzelle, da jede Zelle eine andere Zusammensetzung regulatorischer Moleküle aufweist. „Um unser Modell zu trainieren, haben wir eine Architektur entwickelt, die der tatsächlichen biologischen Realität in einer Zelle besser entspricht. Dazu haben wir Expressionsdaten einer großen Anzahl regulatorischer Gene integriert“, sagt Ekin Deniz Aksu.
Eine verbesserte Version des Programms namens „Corgi+” kann epigenetische Informationen aus RNA-Sequenzierungsdaten ableiten. Mit weiteren Anpassungen könnten Forscher*innen das Werkzeug in Zukunft nutzen, um große Lücken in Datensätzen zu schließen, ohne jedes Experiment direkt durchführen zu müssen. Dies stellt insbesondere im Hinblick auf seltene Zelltypen, Embryonen und begrenzte Gewebeproben von Patient*innen einen großen Vorteil dar.
Die Wissenschaftler*innen hoffen, dass ihr Ansatz auch virtuelle Zellmodelle verbessern wird. Diese Systeme zielen darauf ab, die Auswirkungen von Genveränderungen auf zellulärer Ebene nachzubilden. Bislang werden darin jedoch keine Informationen über die DNA-Aktivität berücksichtigt. „Wir glauben, dass unser Modell in Zukunft dazu beitragen könnte, Sequence-to-Function-Modelle mit virtuellen Zellen zu verbinden”, sagt Ekin Deniz Aksu. Langfristig könnten solche Systeme Wissenschaftler*innen dabei unterstützen, Wirkstoffkandidaten virtuell zu screenen und zu verstehen, wie bestimmte Mutationen zelluläre Prozesse verändern und komplexe Krankheitsphänotypen verursachen.
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik
Originalpublikation:
Aksu, E.D., Vingron, M. Context-aware sequence-to-function model of human gene regulation. Nat Commun 17, 6200 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-75527-2
