Sensoren des angeborenen Immunsystems – sogenannte Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptors; PRRs) – erkennen spezifische molekulare Bestandteile von bakteriellen oder viralen Eindringlingen. Diese Rezeptoren leiten Signale weiter, die zur Produktion von Interferonen führen, welche anschließend die Immunzellen steuern. Der genaue Mechanismus der Signalweiterleitung blieb bislang allerdings ungeklärt.
In einer neuen Studie hat ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Eva Rieser und Professor Henning Walczak von der Universität zu Köln gezeigt, dass das Enzym ANKIB1 für den Prozess der angeborenen Immunsignalisierung entscheidend ist. Die Studie zeigt, dass ANKIB1 sogenannte Lysin-11 (K11)-verbunde Ubiquitinketten (K11-Ubiquitin) katalysiert, eine hochspezifische molekulare Modifikation, die als Plattform für den Zusammenbau der Maschinerie dient, die wichtige antivirale Botenstoffe des Körpers, Interferone des Typ I und Typ III, aktiviert. Die Studie “Lysine 11-ubiquitination drives Type-I/III Interferon induction by cGAS-STING and Toll-Like Receptors 3 and 4” wurde in Nature Cell Biology veröffentlicht.
Die Forschungsergebnisse lösen ein lange bestehendes Rätsel der angeborenen Immunität und eröffnen neue Perspektiven für die Entwicklung innovativer Therapien gegen verschiedene schwerwiegende Erkrankungen. „Wir haben herausgefunden, dass ANKIB1 darüber entscheidet, wann der Wecker für Immunzellen klingelt und auch, wie laut dieser Weckruf ist“, sagt Henning Walczak, Alexander-von-Humboldt-Professor für Biochemie und Direktor des Instituts für Biochemie I der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln sowie Arbeitsgruppenleiter am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD und am Cancer Institute des University College London. „Mit K63- und M1-Ubiquitin waren bisher nur zwei Buchstaben des Ubiquitin-Signalcodes bekannt. Mit der Entdeckung von K11-Ubiquitin als dritten Buchstaben des Ubiquitin-Alphabets sind wir der Entschlüsselung des Ubiquitin-Codes der zellulären Signalübertragung nun einen entscheidenden Schritt nähergekommen“, sagt Dr. Eva Rieser, Biochemikerin und Immunologin am Institut für Biochemie der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität zu Köln.
In Experimenten mit Zellkulturen und Tiermodellen bestätigten die Forscher*innen, dass die neu entdeckte Signalachse ANKIB1–K11-Ubiquitin–OPTN–TBK1–IRF3 für die Alarmierung des Immunsystems bei Virusinfektionen entscheidend ist. Das Team fand heraus, dass ANKIB1 für die Bekämpfung einer Infektion mit dem Herpes-Simplex-Virus I, dem Erreger von Lippenbläschen, unerlässlich ist. Fehlt es, können Mäuse nicht das Interferon produzieren, das notwendig ist, um das Immunsystem zu alarmieren, damit es die Infektion bekämpfen kann. Die Folgen sind drastisch: Dieses sonst eher harmlose Virus führt zum Tod der Mäuse.
Ein Überschuss an Interferon ist jedoch für eine Reihe schwerer Entzündungskrankheiten verantwortlich. Bemerkenswerterweise überlebten Mäuse ohne ANKIB1 in einem In-vivo-Modell einer solchen Interferonopathie eine ansonsten tödliche Entzündung. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass ANKIB1 eine zentrale Rolle bei sowohl physiologisch notwendigen als auch pathologischen Interferonreaktionen spielt.
Verstärkung des Immunangriffs auf Krebs
„Obwohl die Arbeit auf grundlegenden biochemischen und immunologischen Erkenntnissen beruht, hat sie auch wichtige Auswirkungen auf Krebserkrankungen, da diese Signalkaskade für den Dialog zwischen Tumor- und Immunzellen von zentraler Bedeutung ist“, sagt Professor Julian Pardo vom Aragón Health Research Institute, CIBERINFEC und der Universität Zaragoza in Spanien, der an dieser Studie mitgewirkt hat. Viele Tumore nutzen die chronische Aktivierung angeborener Immunwege – insbesondere der durch cGAS-STING und verschiedene TLRs ausgelösten Signalwege – zu ihrem Vorteil. Dadurch entsteht eine chronische Entzündung in dem Ökosystem, in dem sich die Krebszellen befinden, so dass ein wirksamer Immunangriff auf den Krebs gedämpft oder sogar verhindert wird.
Die Identifizierung von ANKIB1 und K11-Ubiquitin als zentrale Faktoren der Interferoninduktion durch diese Immunrezeptoren eröffnet neue Ansätze zum Verständnis, wie Krebszellen diese Signalwege zu ihrem Vorteil regulieren und wie dieses Gleichgewicht therapeutisch wiederhergestellt werden könnte. Die Steuerung der ANKIB1-Aktivität könnte grundsätzlich dazu beitragen, das Immunsystem innerhalb von Tumoren „umzuprogrammieren“, indem entweder die Interferonreaktionen zur Unterstützung der Immuntherapie verstärkt oder übermäßige Entzündungen, die zu einer Erschöpfung des Immunsystems und zu Gewebeschäden führen, eingedämmt werden.
Ein neuer Ansatzpunkt für entzündliche neurologische Erkrankungen
Chronische, niedrig gradige Aktivierung von Sensoren des angeborenen Immunsystems im Gehirn gilt zudem als ein gemeinsames Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, bei denen die Interferon-Signale nachweislich den Entzündungsprozess im Gehirn und dadurch den Verlust von Nervenzellen fördern. Die Studie zeigt, dass ANKIB1 und K11-Ubiquitin als Regulatoren dieser Interferonwege fungieren, und bietet damit einen konzeptionellen Rahmen zu verstehen, wie Entzündungssignale im Gehirn synchronisiert werden und wie eine abweichende Interferonproduktion Neurodegeneration begünstigt.
„Durch die präzise Identifizierung des Ubiquitinkettentyps und des Enzyms, das diesen erzeugt, wird eine komplexe Immunkaskade in einen klar definierten, therapeutisch angreifbaren Prozess überführt“, erklärt Walczak. Diese Erkenntnis könnte sowohl die Entwicklung neuer Therapien als auch deren Anwendung in der klinischen Praxis für zahlreiche Krankheiten ermöglichen. Anstatt das Immunsystem global zu unterdrücken, was zu einer Abschaltung aller wesentlichen Abwehrmechanismen des Wirts führen würde, würde die Hemmung der katalytischen Aktivität von ANKIB1 oder die Förderung seines Abbaus ausreichen, um Erkrankungen zu behandeln, die durch einen Überschuss an Interferon Entzündungen oder Autoimmunreaktionen hervorrufen. Gleichzeitig könnte die vorübergehende Steigerung der ANKIB1-Aktivität oder die Stabilisierung von K11-Ubiquitin in Situationen eingesetzt werden, in denen das Immunsystem stärker gegen Viren oder Krebszellen aktiviert werden soll.
Diese Arbeit ist das Ergebnis einer engen Zusammenarbeit mit den Arbeitsgruppen von Professor Julian Pardo in Zaragoza und Professor Antonio Alcamí vom Zentrum für Molekularbiologie Severo Ochoa des Spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC) in Madrid, sowie mit Professor Brian Ferguson von der Universität Cambridge, die entscheidende In-vivo- und In-vitro-Infektionsmodelle und virologisches Fachwissen beisteuerten.
Universität Köln
Originalpublikation:
Betrancourt, A., Cinko, M.T., Varanda, A.B. et al. Lysine-11 ubiquitination drives type-I/III interferon induction by cGAS–STING and Toll-like receptors 3 and 4. Nat Cell Biol (2026). doi.org/10.1038/s41556-026-01886-z
