Ein evolutionärer Weg zur Selektivität
Borneol-Dehydrogenasen (BDHs) sind pflanzliche Enzyme, die unter anderem an der Bildung von Kampfer beteiligt sind. Einige dieser Enzyme können sehr gezielt zwischen den zwei spiegelbildlichen Formen des Moleküls 1-Borneol unterscheiden: Eine der beiden Borneol-Varianten wird bevorzugt an das Enzym angedockt und dadurch für Oxidationsprozesse erschlossen. Diese hohe Selektivität der Enzyme ist für viele biotechnologische Anwendungen interessant, etwa bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, Kosmetika und Duftstoffen.
Gerade bei der Herstellung lebenswichtiger Medikamente kann sich die Wirkung von spiegelbildlichen Varianten stark unterscheiden und die Verwendung des falschen Spiegelbilds Nebenwirkungen verursachen. „Während natürliche Enzyme diese Spiegelbilder mit hoher Präzision erkennen, ist es in vielen Fällen unklar, wieso sich diese Funktion evolutionär durchgesetzt hat und welche Veränderungen im Enzym dafür verantwortlich waren“, sagt Robert Kourist, Leiter des Instituts für Molekulare Biotechnologie der TU Graz.
Um zu untersuchen, wie sich die Selektivität der BDHs entwickelt hat, griffen die Forschenden auf Sequenzen von 97 verwandten Enzymen aus 59 Pflanzengattungen zurück und rekonstruierten daraus verschiedene „Vorfahren-Enzyme“. Anhand dieser rekonstruierten Proteine konnten sie verschiedene Stationen eines möglichen evolutionären Weges nachvollziehen. „Dabei zeigte sich ein deutlicher evolutionärer Sprung: Ein bestimmtes rekonstruiertes Vorfahren-Enzym unterschied nur wenig zwischen den beiden spiegelbildlichen Molekülformen, während ein späteres Vorfahren-Enzym hingegen hochgradig selektiv war“, sagt Co-Erstautorin Jasmin Zuson vom Institut für Molekulare Biotechnologie.
Zusammenspiel von aktivem Zentrum und Peripherie entscheidend
Zwischen den beiden näher betrachteten Enzym-Varianten liegen 19 Veränderungen in den Aminosäuren. Nur eine der Änderungen betrifft das aktive Zentrum. Diese Mutation allein veränderte die Selektivität des Enzyms zwar messbar, für eine sehr hohe Selektivität waren jedoch weitere Veränderungen an Stellen außerhalb des aktiven Zentrums nötig. „Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Funktion eines Enzyms nicht ausschließlich aus dem aktiven Zentrum heraus erklären lässt. Veränderungen an anderen Stellen des Proteins können im Zusammenspiel die Eigenschaften des gesamten Enzyms entscheidend beeinflussen“, sagt Robert Kourist.
Molekulare Simulationen lieferten dafür eine mögliche Erklärung: Nicht nur die Abfolge der Aminosäuren des Enzyms beeinflusst dessen Reaktionsselektivität, sondern auch dessen Form und Beweglichkeit, die maßgeblich von der Peripherie des Moleküls bestimmt sind. Diese beeinflusst, wie sich Enzym und Reaktionspartner in einer Flüssigkeit einander annähern können: In der Studie nahm die hochselektive Molekülform häufiger eine räumliche Anordnung ein, die eine erfolgreiche Reaktion ermöglicht.
Perspektive für das Enzym-Engineering
Die Studie liefert damit neue Einblicke in die Frage, wie Evolution molekulare Präzision hervorbringt. Dieses Wissen kann langfristig auch für die Biotechnologie relevant sein: „Ein besseres Verständnis der evolutionären Entstehung von Selektivität könnte künftig helfen, Enzyme gezielter für bestimmte Aufgaben zu optimieren“, sagt Robert Kourist.
TU Graz
Originalpublikation:
Zuson, J., Helmer, C.P.O., Di Geronimo, B. et al. Deciphering the evolutionary origin of the enantioselectivity of short-chain dehydrogenases from plants toward 1-borneol. Nat Commun17, 9858 (2026). doi.org/10.1038/s41467-026-76435-1
