Im Mittelpunkt der beiden Arbeiten stehen die sogenannten Myxoglucamide, die von im Boden lebenden Myxobakterien produziert werden. Diese sind dafür bekannt, besonders vielfältige und oft biologisch aktive Naturstoffe herzustellen. Mit modernen genetischen Methoden gelang es den Forschenden am Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) und dessen Saarbrücker Standort, dem Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), das in den Bakterien verborgene Herstellungsprogramm für Myxoglucamide gezielt zu aktivieren. Dadurch konnte die Substanzklasse überhaupt erst produziert und nachgewiesen werden. Das Besondere an den Myxoglucamiden ist ihr ungewöhnlicher Aufbau: Sie kombinieren Bausteine, die man aus Zuckern, Fetten und Eiweißen kennt, in einer Struktur, die sich deutlich von bisher bekannten Naturstoffen unterscheidet. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes.
In der ersten Studie gingen die Forschenden der Frage nach, wie diese Moleküle in den Bakterien entstehen. Dazu untersuchten sie die genetische Bauanleitung (sog. Biosynthese-Gencluster) und die einzelnen biochemischen Schritte, die zur Herstellung der Myxoglucamide nötig sind. Dabei zeigte sich, dass die Bakterien einen bislang unbekannten Herstellungsweg nutzen. Mehrere Enzyme arbeiten dabei auf unerwartete Weise zusammen und erzeugen so eine chemische Struktur, die in dieser Form bisher nicht beschrieben war. Die Studie liefert damit neue Einblicke in die Frage, wie Mikroorganismen komplexe Naturstoffe aufbauen und wie sich solche verborgenen Stoffe künftig gezielter aufspüren lassen.
„Die Entdeckung der Myxoglucamide zeigt, wie viel chemisches Potenzial in bislang stillen Genclustern von Mikroorganismen verborgen liegt“, sagt Dr. Chengzhang Fu, Leiter der Nachwuchsgruppe „Genome Mining für Sekundärstoffe“ am HIPS. „Wenn wir diese Herstellungswege gezielt aktivieren und entschlüsseln, können wir ganz neue Naturstoffe zugänglich machen.“
Die ursprüngliche Entdeckung des Moleküls und die Aufklärung seiner Struktur trug das Team um Prof. Rolf Müller, wissenschaftlicher Direktor des HIPS und Leiter der Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“, bei. „Der ungewöhnliche Baustein, den die Bakterien herstellen, eröffnet der Forschung neue Perspektiven: Solche Molekülteile können helfen, Medikamente gezielter zu entwickeln. Die Natur hat hier Wege gefunden, die wir bisher nicht kannten“, sagt Müller.
In der zweiten Studie untersuchte das Team, welche molekularen Angriffspunkte die Myxoglucamide in menschlichen Zellen haben. Dafür entwickelten die Forschenden zunächst eine Totalsynthese von Myxoglucamid A. Dies war ein entscheidender Schritt, weil der myxobakterielle Produzent die Substanz nur in geringen Mengen herstellt, die für weitergehende Untersuchungen nicht ausreichten. Außerdem konnten die Forschenden so auch veränderte Varianten testen und besser verstehen, welche Teile des Moleküls für die Wirkung wichtig sind. Einige der synthetischen Derivate binden das Zielprotein deutlich stärker als die natürliche Variante. Mit einer Methode, die systematisch nach Proteinen sucht, an die ein Molekül in der Zelle andockt, zeigten sie, dass Myxoglucamide vor allem an das menschliche Protein AKR1C3 binden.
AKR1C3 ist ein Enzym, das an der Bildung bestimmter Hormone und entzündungsrelevanter Botenstoffe beteiligt ist. Gleichzeitig ist bekannt, dass es bei verschiedenen Krebsarten vermehrt vorkommt und dort das Wachstum von Tumorzellen fördern kann. Dass die Myxoglucamide an dieses Protein binden, macht sie daher zu einem potenziellen Ausgangspunkt für neuartige Krebsmedikamente. „Auch wenn wir keine starke Wirkung der Myxoglucamide auf das Wachstum von Krebszellen nachweisen konnten, zeigt die Studie dennoch, dass auch Naturstoffe ohne zunächst offensichtliche biologische Wirkung hochinteressante Zielstrukturen im menschlichen Körper ansprechen können“, sagt Prof. Mark Brönstrup, Leiter der Abteilung „Chemische Biologie“ am HZI. „Genau darin liegt ein großes Potenzial für die Suche nach neuen Konzepten für die Entwicklung innovativer Wirkstoffe.“
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
Originalpublikationen:
Tingting Wang, Alexander Popoff, Maja Hunter, Guangzhi Dai, Ronald Garcia, Huixin Xu, Haowen Zhao, Asfandyar Sikandar, Liujie Huo, Rolf Müller, Chengzhang Fu: Atypical Condensation Domains Guide Discovery and Illuminate Biosynthesis of Myxoglucamides Featuring Vinyl-Substituted, Alpha-Oxidized Gamma-Amino Acids. Angew. Chem. Int. Ed. (2026). https://doi.org/10.1002/anie.6995139
Thomas Siemon, Vivek K. Mishra, Mingming Zhao, Konrad Büssow, Alexander Popoff, Chengzhang Fu, Rolf Müller, Lothar Jänsch, Wulf Blankenfeldt, Mark Brönstrup: Synthesis and Activity-Based Protein Profiling Identifies Aldo-Keto Reductase 1C3 as Target Protein of Myxoglucamides. Angew. Chem. Int. Ed. (2026) https://doi.org/10.1002/anie.6489568
