Das menschliche Herz muss sich an wechselnde Aufgaben permanent anpassen. Dies erfordert fein abgestimmte molekulare Veränderungen in seinen Zellen. Einer der wichtigsten Regulatoren solcher Prozesse ist das Protein RBM20. Es steuert das „alternative Spleißen“ – einen Vorgang, durch den eine Zelle aus demselben Gen unterschiedliche Boten-RNA herstellen kann.
Zusammen mit anderen Proteinen im Herzen hilft RBM20, die Produktion des Riesenmoleküls Titin zu regulieren, das wie eine molekulare Feder wirkt und den Herzmuskel elastisch hält. Defekte im RBM20-Gen können die Elastizität des Herzmuskels beeinträchtigen und stehen im Zusammenhang mit schweren Kardiomyopathien und Herzschwäche.
Forschende der Arbeitsgruppe „Translationale Kardiologie und Funktionelle Genomforschung“ von Professor Michael Gotthardt am Max Delbrück Center haben jetzt gemeinsam mit Kolleg*innen entdeckt, dass das RBM20-Gen von verschiedenen Startpunkten aus aktiv werden kann. Dadurch können aus ihm unterschiedlich aufgebaute RNA- und Protein-Moleküle hervorgehen, die man als Isoformen bezeichnet. Die in „Nature Communications“ veröffentlichten Ergebnisse enthüllen eine unerwartete neue Ebene der Genregulation im Herzen.
„RBM20 ist als Krankheitsgen bekannt und schon jetzt eine wichtige Zielstruktur für Medikamente gegen Kardiomyopathien und Herzinsuffizienz“, sagt Dr. Michael Radke aus Gotthardts Team, einer der Erstautor*innen der Publikation. „Unsere Studie legt nahe, dass künftige therapeutische Strategien möglicherweise nicht nur berücksichtigen sollten, wie viel RBM20 produziert wird, sondern auch, um welche Isoform es sich handelt.“
Krankheitsspezifische Muster
Um den Mechanismus des unbekannten Genschalters zu verstehen, entwickelten die Forschenden ein Mausmodell, bei dem der genetische Code, der angibt, wo die Transkription des RBM20-Gens beginnen soll, verändert und durch ein Reportergen ersetzt wurde. Mit ihm lässt sich erkennen, wann und wo ein bestimmtes Gen gerade abgelesen wird. Das Team ging davon aus, dass dieser Eingriff die Produktion des RBM20-Proteins blockieren würde. Stattdessen entdeckten sie, dass die Mäuse weiterhin RBM20 herstellten, allerdings in einer kürzeren Isoform. „Das hat uns komplett überrascht“, sagt Radke.
Im nächsten Schritt analysierten die Wissenschaftler*innen Herzgewebe von Mäusen, Ratten und Herzpatient*innen mittels RNA-Sequenzierung, Ribosomen-Profiling und molekularer Bildgebung. Dabei stellten sie fest, dass das RBM20-Gen nicht wie angenommen nur eine, sondern mehrere Startpunkte für die Transkription besitzt. Außerdem entdeckten sie, dass das Gleichgewicht der RBM20-Isoformen um den Zeitpunkt der Geburt herum, wenn das Herz von fetalen zu adulten Funktionen übergeht, streng reguliert wird.
Im menschlichen Herzgewebe fand das Team krankheitsspezifische Muster. Bei der hypertrophen Kardiomyopathie – einer Erkrankung, bei der sich der Herzmuskel stark verdickt – war die Gesamtmenge an RBM20 in den Proben erhöht. Der Anstieg war größtenteils auf die kürzere Isoform zurückzuführen. Bei der dilatativen Kardiomyopathie, bei der sich das Herz vergrößert und an Pumpkraft verliert, waren die Konzentrationen beider Isoformen im Vergleich zu Gewebeproben gesunder Herzen höher. Die Unterschiede waren hier vor allem bei der längeren Isoform auffällig.
„Diese Ergebnisse zeigen, dass Herzzellen RBM20 auf weitaus komplexere Weise regulieren, als wir bislang gedacht hatten“, sagt Gotthardt, der Letztautor der Studie ist. „Es kommt nicht nur auf die Menge des hergestellten Proteins an, sondern auch auf die Isoform.“
Das Gleichgewicht gezielt verschieben
RBM20 hat sich bereits als vielversprechendes Ziel für neue Medikamente herausgestellt: Ändert es seine Aktivität, kann das den Herzmuskel flexibler machen. „Wenn wir nun das Gleichgewicht zwischen den beiden Isoformen gezielt verschieben, könnte das helfen, präzisere Methoden zu entwickeln, um die Herzmuskelsteifigkeit zu beeinflussen, und gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren“, sagt Gotthardt.
Weitere Studien sollen sich nun darauf konzentrieren, das Verständnis für die Funktionen der RBM20-Isoformen zu verfeinern und sie in größeren Patientenkohorten sowie in Krankheitsmodellen zu untersuchen.
Max Delbrück Center
Originalpublikation:
Radke, M.H., Badillo Lisakowski, V., Meinke, S. et al. RBM20 isoform regulation by independent transcription start sites adapts alternative splicing in development and disease. Nat Commun17, 4607 (2026). doi.org/10.1038/s41467-026-73230-w
