Sie lassen uns die Welt in Tausenden von Farben sehen: rote Erdbeeren, grüne Blätter, den blauen Himmel. Zudem können wir dank ihnen alle Objekte um uns herum scharf erkennen. Und sie ermöglichen uns, schnelle Bewegungen wahrzunehmen – etwa die Fahrt eines Zuges oder der Flug einer Libelle. Die Rede ist von Zapfenopsinen – winzigen, lichtempfindlichen Rezeptorproteinen in unserer Netzhaut. Doch diese Alleskönner des Tageslichtsehens sind häufig auch an Netzhauterkrankungen beteiligt. Eine Beeinträchtigung der Funktion der Zapfenrezeptoren, verursacht durch genetische Mutationen oder andere degenerative Prozesse, kann zu Erkrankungen wie Farbblindheit und altersbedingter Makuladegeneration (AMD) führen – einer Krankheit, die die zentrale Netzhaut betrifft und einen fortschreitenden Sehverlust verursacht.
In einer neuen Studie ist es Polina Isaikina und Sarah L. Schmidt, zwei Forscherinnen vom Zentrum für Life Sciences am PSI, gelungen, erstmals die dreidimensionale Struktur menschlicher Zapfenopsine im Dunkelzustand zu bestimmen und zu zeigen, wie ihre molekulare Architektur ihre schnelle Aktivierung durch Licht ermöglicht. Dies liefert wichtige neue Einblicke in das menschliche Sehen und seine Evolution und eröffnet neue Ansatzpunkte für die Erforschung bislang kaum behandelbarer Augenerkrankungen. Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen am PSI, der Extreme Light Infrastructure in Tschechien sowie der Universität Tokio in Japan durchgeführt und ist nun in der Fachzeitschrift Science erschienen.
Unruhige Gesellen
Zapfenopsine sind Fotorezeptorproteine, die in den Zapfenzellen vorkommen, welche dicht gepackt in der Fovea centralis liegen. Dieser Bereich der menschlichen Netzhaut ist für das scharfe Sehen verantwortlich. Wir Menschen haben sechs bis sieben Millionen Zapfen in jedem Auge. Ihre Rezeptorproteine werden durch Licht aktiviert und lösen eine Signalkaskade aus, die letztlich elektrische Signale erzeugt, die vom Gehirn verarbeitet werden. Da dieser Prozess extrem schnell abläuft, ermöglichen es uns die Zapfenopsine, bewegte Objekte mit den Augen zu verfolgen. Allerdings sind sie hauptsächlich bei Tageslicht aktiv, wenn die Lichtintensität hoch ist. Bei wenig Licht, in der Dämmerung und nachts, übernimmt ihr evolutionär jüngerer Verwandter, das Stäbchenopsin in den Stäbchenzellen, diese Aufgabe.
Das menschliche Farbsehen beruht auf drei Typen von Zapfenopsinen, die jeweils auf einen anderen Bereich des sichtbaren Spektrums reagieren. Die L-Zapfen sind am empfindlichsten für rotes Licht, die M-Zapfen für grünes und die S-Zapfen für blaues Licht. Obwohl es nur drei Zapfentypen gibt, sehen wir die Welt in weit mehr als nur drei Farben, da unser Farbempfinden aus dem Zusammenspiel ihrer überlappenden spektralen Empfindlichkeiten entsteht.
Die dreidimensionale Struktur der Zapfenopsine vor ihrer Aktivierung durch Licht sowie die Gründe für ihre aussergewöhnlich schnellen Reaktionen waren bislang nur schwer zu entschlüsseln. Diese Rezeptoren sind sehr dynamisch und können sich selbst im Dunkeln spontan aktivieren, was ihre Isolierung in einem einzelnen, klar definierten Zustand erheblich erschwert.
Um versehentliche Aktivierungen zu vermeiden, arbeiteten die Forschenden im Labor ausschliesslich unter sehr schwachem rotem Licht bei Wellenlängen, die für die Zapfenopsine kaum empfindlich sind. «Um die dreidimensionale Struktur dieser Rezeptoren im Dunkelzustand zu bestimmen und ihre schnelle Aktivierung zu verstehen, mussten wir grosse technische Hürden überwinden», sagt Polina Isaikina. «Dazu mussten wir mehrere fortgeschrittene Methoden kombinieren, darunter Kryo-Elektronenmikroskopie, ultraschnelle Laserspektroskopie, biochemische und zelluläre Tests sowie computergestützte Werkzeuge, mit deren Hilfe wir diese Rezeptoren gezielt optimieren und für detaillierte Untersuchungen stabilisieren konnten.»
Die Mühe hat sich gelohnt: Das Forschungsteam präsentiert nun erstmals die Strukturen menschlicher Zapfenopsine, speziell der blau- und grünempfindlichen Varianten in ihrem inaktiven Zustand im Dunkeln. Obwohl das rote Zapfenopsin nicht direkt untersucht wurde, deutet seine enge genetische Ähnlichkeit mit dem grünen darauf hin, dass ähnliche molekulare Prinzipien gelten dürften.
Manövrierraum für ein Molekül
Um zu verstehen, warum Zapfenopsine Lichtimpulse im Handumdrehen in elektrische Signale umwandeln können, lohnt sich ein Blick auf ihren strukturellen Aufbau. «Im Zentrum jedes Zapfenopsins befindet sich das sogenannte Retinal, ein lichtempfindliches Molekül, das aus Vitamin A gebildet wird.», erklärt Sarah L. Schmidt, Doktorandin und Erstautorin der Studie.
Wenn Licht auf das Auge trifft, überträgt es Energie auf das Retinal, wodurch dieses seine Form verändert. Das ist wiederum der Auslöser für die Aktivierung des Fotorezeptors und die Erzeugung eines elektrischen Signals ans Gehirn, wo die visuellen Informationen verarbeitet werden. «Unsere neuen strukturellen und funktionellen Daten deuten darauf hin, dass Zapfenopsine auf schnelle Signalübertragung ausgelegt sind», so Schmidt. Ihre molekulare Struktur umfasst ein Netzwerk von internen «Mikroschaltern», durch die sie sich mit ihrem intrazellulären Signalpartner, dem transduzierenden G-Protein, verbinden können. Da diese Wechselwirkung bereits im Ruhezustand stattfindet, kann die Signalübertragung extrem schnell ablaufen, sobald Licht absorbiert wird. Diese molekulare Bereitschaft erklärt, wie Zapfenopsine das Sehen bei Tageslicht ermöglichen.
Ein weiterer Faktor, der zur Geschwindigkeit der Zapfenopsine beiträgt, liegt in der Architektur der Retinal-Bindungsstelle. Im grünen Zapfenopsin beispielsweise ist diese Bindungstasche am Ein- und Austritt relativ offen. Dadurch kann das Retinal nach einem Lichtimpuls schnell ausgetauscht werden, sich also auf den nächsten Impuls vorbereiten. Dieser schnelle Austausch ermöglicht eine rasche Aktualisierung visueller Informationen im Gehirn.
Die PSI-Forschenden entdeckten jedoch noch etwas anderes: Die Retinal-Bindungstasche des blauempfindlichen Opsins ist kompakter und weist gewissermassen «geschlossene Türen» auf, die die Bewegung des Retinals wirksam einschränken. Daher ist ein Lichtreiz mit höherer Energie erforderlich, um eine Formänderung des Retinal-Liganden zu bewirken. Blaues Licht trägt von Natur aus mehr Energie als grünes oder rotes Licht und eignet sich daher besonders gut, um diesen Übergang auszulösen. Im Gegensatz dazu kann sich das Retinal im grünempfindlichen Opsin deutlich freier bewegen, sodass der Rezeptor bereits auf energieärmeres grünes Licht reagiert und sich sogar ohne Licht spontan aktivieren kann.
Zapfenopsine als therapeutische Ziele
Die Ergebnisse dieser Studie könnten helfen, Augenerkrankungen besser zu verstehen, bei denen Fotorezeptoren in den Zapfenzellen verloren gehen oder nicht richtig funktionieren. Weltweit sind Hunderte Millionen Menschen von verschiedenen Formen von Sehbeeinträchtigungen betroffen. Etwa fünf Prozent der Weltbevölkerung leiden beispielsweise an Farbsehstörungen, überwiegend Männer. Schwerere Formen der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) können zu einem Verlust des zentralen Sehens und in fortgeschrittenen Fällen zur Erblindung führen. «Unsere neuen Ergebnisse liefern detaillierte molekulare und strukturelle Einblicke in die Funktionsweise der Zapfenopsine», sagt Polina Isaikina. «Ein detailliertes strukturelles Verständnis dieser Mechanismen hilft uns zu erkennen, wo bei solchen Erkrankungen etwas schiefläuft und wo gezielte Therapien ansetzen könnten.»
Langfristig erhoffen sich die Forschenden, dass ihre Ergebnisse die Entwicklung von Medikamenten voranbringen, die gezielt an Zapfenopsinen ansetzen, um deren Funktion zu stabilisieren und den Sehverlust zu verlangsamen. Die neuen Erkenntnisse aus der Studie eröffnen zudem Möglichkeiten für die Entwicklung präziserer optogenetischer Behandlungen, bei denen lichtempfindliche Proteine so verändert werden, dass sie zelluläre Signalprozesse wiederherstellen oder modulieren.
Paul Scherrer Institut
Originalpublikation:
Sarah L. Schmidt et al.: Illuminating the molecular basis of human daylight vision.Science392,eadz3624(2026).DOI:10.1126/science.adz3624
