Bei der Entwicklung des Gehirns entstehen aus neuralen Stammzellen Schritt für Schritt spezialisierte Nervenzellen. Entscheidend ist dabei nicht nur, welche Zelltypen gebildet werden, sondern auch wann sie entstehen und wie sie anschließend ihren Platz im sich bildenden Gewebe finden – etwa in der Großhirnrinde. Forschende haben diese Prozesse bisher oft auf zwei Ebenen untersucht: im Zytoskelett, dem inneren Gerüst der Zelle, das Form und Bewegung ermöglicht, und im Zellkern, wo Genprogramme reguliert werden.
Ein Team um Prof. Magdalena Götz, Direktorin des Instituts für Stammzellforschung bei Helmholtz Munich und Professorin an der Ludwig-Maximilians-Universität, zeigt nun, dass diese Trennung zu einfach ist. Im Zellkern neuraler Stammzellen fanden die Forschenden zahlreiche Proteine des Zytoskeletts. Überraschend ist, dass sie im Zellkern in großer Zahl vorkommen und offenbar an Entwicklungsprogrammen mitwirken können. Eines dieser Proteine ist MAP1B – ein Protein, dessen Mutationen mit Entwicklungsstörungen des Gehirns verbunden sind.
Ausgangspunkt der Studie war eine umfassende Analyse der Proteine in neuralen Stammzellen. Dafür untersuchten die Forschenden Zellkerne und Zellplasma getrennt – sowohl in Zellen aus dem embryonalen Mausgehirn als auch in humanen neuralen Stammzellen, die im Labor aus umprogrammierten Körperzellen gewonnen wurden. „Überraschend war nicht, dass wir einzelne Proteine des Zytoskeletts im Zellkern fanden, sondern wie viele es waren“, sagt Dr. Florencia Merino, Erstautorin der Studie und zum Zeitpunkt der Durchführung der Forschungsarbeiten Doktorandin im Labor von Magdalena Götz. Für die weitere Untersuchung konzentrierte sich das Team auf das Protein MAP1B. Der Grund: Mutationen in MAP1B wurden bereits bei Menschen mit periventrikulärer Heterotopie beschrieben – einer Entwicklungsstörung, bei der einige Nervenzellen im Gehirn nicht an der richtigen Position liegen.
Um zu verstehen, welche Rolle MAP1B in neuralen Stammzellen spielt, untersuchte das Team die Funktion des Proteins im Zellplasma und im Zellkern getrennt. Dabei zeigte sich ein Gegensatz: Im Zellplasma begünstigt MAP1B die Differenzierung neuraler Stammzellen zu Nervenzellen. Im Zellkern dagegen trägt MAP1B dazu bei, den neuronalen Stammzellzustand länger aufrechtzuerhalten. „Die Funktion von MAP1B hängt offenbar davon ab, in welchem Bereich der Zelle es aktiv ist“, sagt Götz. „Im Zellplasma und im Zellkern bindet MAP1B an unterschiedliche Proteinkomplexe – und beeinflusst dadurch verschiedene Entwicklungsprogramme.“
Die Ergebnisse verändern den Blick auf die periventrikuläre Heterotopie, bei der einige Nervenzellen nicht dort liegen, wo sie während der Gehirnentwicklung hingelangen sollten. Anstatt in die neuronalen Schichten zu migrieren, verbleiben sie darunter an der falschen Stelle. Naheliegend war bisher die Erklärung, dass vor allem die Wanderung dieser Nervenzellen gestört ist. Die neuen Experimente sprechen jedoch dafür, dass die Fehlentwicklung früher beginnt – nämlich in den neuralen Stammzellen, aus denen die Nervenzellen hervorgehen: Stören Mutationen oder experimentelle Eingriffe die Funktion von MAP1B bereits dort, halten die Zellen länger an ihrem Stammzellprogramm fest. Dies führt zu einer Fehlzuordnung einiger von ihnen gebildeter Nervenzellen: Ein Teil von ihnen wandert langsamer und erreicht nicht die richtige Position. „Periventrikuläre Heterotopie ist demnach nicht allein eine Störung der Zellwanderung“, sagt Götz. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass auch eine frühe Fehlsteuerung der Zellidentität die Erkrankung verursacht.“
Um den Zusammenhang mit der Erkrankung genauer zu prüfen, untersuchte das Team auch humane Zellmodelle. Die Forschenden erzeugten zunächst neurale Stammzellen und daraus dreidimensionale Hirnorganoide – im Labor gezüchtete Modelle früher Gehirnstrukturen. Diese Organoide trugen Mutationen im Zytoskelettprotein MAP1B, die von Menschen mit periventrikulärer Heterotopie bekannt sind. In den Modellen reicherte sich mutiertes MAP1B verstärkt im Zellkern an. Zugleich fanden die Forschenden in den Organoiden Nervenzellen an Stellen, an denen sie in der normalen Entwicklung nicht auftreten sollten. Damit bildeten die Modelle zentrale Merkmale der Erkrankung nach. „Das stützt unsere Annahme, dass die verstärkte Anreicherung von MAP1B im Zellkern zur Fehlentwicklung beiträgt“, sagt Götz.
Was aber verändert MAP1B im Zellkern? Einen Hinweis fanden die Forschenden beim sogenannten BAF-Proteinkomplex. Er beeinflusst, welche Bereiche der DNA zugänglich sind – und damit, welche Gene abgelesen werden können. MAP1B bindet im Zellkern an diesen Komplex. In neuralen Stammzellen mit krankheitsassoziierten MAP1B-Mutationen veränderte sich die Bindung eines zentralen Bestandteils von BAF an die DNA: Der Komplex war verstärkt an Abschnitten nachweisbar, die in der Nähe von Genen für neuronale Stammzellzustand, Zellbewegung und Zytoskelett liegen. Dadurch könnten Gene, die an solchen Entwicklungsprogrammen beteiligt sind, zur falschen Zeit oder in anderer Stärke abgelesen werden. „Für uns war entscheidend, dass MAP1B im Zellkern nicht nur vorhanden ist“, sagt Merino. „Es steht dort mit einer molekularen Maschinerie in Verbindung, die Entwicklungsprogramme reguliert.“
„Unsere Ergebnisse eröffnen über MAP1B hinaus einen breiteren Blick auf die Rolle des Zytoskeletts in der Entwicklung von Zellen“, sagt Magdalena Götz. „Sie sprechen dafür, dass Proteine des Zellgerüsts nicht nur Form und Bewegung von Zellen beeinflussen, sondern auch im Zellkern an der Regulation von Entwicklungsprogrammen beteiligt sein können.“ Götz’ Team will nun untersuchen, ob weitere zytoskelettassoziierte Proteine ähnliche Funktionen im Zellkern haben – und ob vergleichbare Mechanismen auch in anderen Stammzellen und Entwicklungsprozessen eine Rolle spielen. Langfristig könnte dieses neue Verständnis auch helfen, Entwicklungsstörungen präziser einzuordnen: nicht nur danach, wo Zellen am Ende liegen, sondern danach, wann und wie ihre Entwicklung fehlgesteuert wird.
(Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt - GmbH)
Originalpublikation:
Merino et al., 2026: Nuclear proteome reveals microtubule-associated protein regulating fate and disease. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.019
