Um ihren Stoffwechsel im Gleichgewicht zu halten, müssen Zellen bei Häm-Mangel die Proteinproduktion drosseln, darunter die der Häm-Bindepartner. Wie dies in unterschiedlichen Zelltypen mit jeweils eigenen „normalen“ Häm-Spiegeln gelingt, war bisher ein Rätsel. „Unsere Studie liefert nun die überraschende Antwort: Häm-Mangel wird von Mitochondrien erkannt – Nachkommen von Bakterien, deren Einbindung in die Vorläufer der heutigen Zellen einen Meilenstein in der Evolution des komplexen Lebens darstellte“, sagt Jae.
Mitochondriales Protein aktiviert Schalter
In den Mitochondrien finden entscheidende Schritte der Häm-Produktion statt. Bei Häm-Mangel wird ein mitochondriales Protein namens DELE1 ins Zytosol freigesetzt, wo es auf einen wichtigen molekularen Schalter der Proteinproduktion namens HRI trifft. Dieser Schalter bindet selbst Häm, wodurch er normalerweise inaktiv bleibt. DELE1 löst das Häm vom Schalter ab, wodurch dieser aktiviert wird und die Proteinproduktion bremst. Insbesondere verhindert dieser Mechanismus bei sich entwickelnden roten Blutkörperchen eine übermäßige Produktion von Globin, dem Proteinpartner von Häm im Hämoglobin. Ansonsten würde überschüssiges Globin bei Häm-Mangel verklumpen und die Zelle schädigen.
Evolutionär tief verwurzelter Mechanismus
Dieses System ist in allen untersuchten menschlichen Geweben aktiv und hat tiefe evolutionäre Wurzeln, wie die Forschenden entdeckten: „Wir konnten es über 700 Millionen Jahre evolutionärer Trennung hinweg bis zu sehr einfachen Lebensformen wie Hydra vulgaris zurückverfolgen, einem winzigen Tier ohne Blut. Dies unterstreicht, wie grundlegend die zelluläre Häm-Wahrnehmung für das Leben ist und wie wenig sich das System verändert hat“, sagt Jae. Eine spätere Innovation besteht darin, dass Häm selbst den HRI-Schalter beim Menschen hemmen kann. „Wir glauben, dass dies dazu beitragen könnte, die Hämoglobinproduktion in sich entwickelnden roten Blutkörperchen anzukurbeln, wenn die Mitochondrien
hochaktiv sind und Häm reichlich vorhanden ist“, ergänzt Dr. Max-Hinderk Schuler, gemeinsam mit Dr. Xiang Zhang Erstautor der Arbeit.
Die Verortung des Sensors in den Mitochondrien, wo das Häm ja auch produziert wird, ist bemerkenswert elegant, so die Forschenden. Sie vermuten, dass durch diese Verbindung von Produktion, Wahrnehmung und Reaktion umfassendere Stoffwechselanpassungen ermöglicht werden könnten. „Die Manipulation des Systems könnte auch für die Behandlung von Globin-Erkrankungen bedeutsam sein und neue Perspektiven für die Erforschung der Häm-Biologie bei Malaria eröffnen“, sagt Zhang. „Unsere Arbeit liefert zudem den prinzipiellen Nachweis, dass der neu identifizierte Häm-Sensorweg gezielt beeinflusst werden kann.“
Ludwig-Maximilians-Universität München
Originalpublikation:
Xiang Zhang, Max-Hinderk Schuler et al.: An ancient mitochondrial program tunes translation to haem availability. Nature 2026, https://www.nature.com/articles/s41586-026-10885-x
