Durch krankhafte Veränderungen im Gehirn werden Patientinnen und Patienten mit fortschreitender Alzheimer-Krankheit immer vergesslicher und orientierungsloser, im schlimmsten Fall werden sogar nahestehende Verwandte nicht mehr erkannt. Selbst einfache Tätigkeiten im Haushalt können nicht mehr selbstständig durchgeführt werden und erfordern daher die Pflege Betroffener.
Für die Studie arbeitete Prof. Dr. Kai Tittmann vom Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften gemeinsam mit Forscherinnen und Forschern aus der Fakultät für Chemie der Universität Göttingen sowie dem Team um Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth vom Fraunhofer IZI in Halle zusammen. Bereits vor einigen Jahren hatte das Team aus Halle die Entdeckung gemacht, dass ein bestimmtes Enzym des Hormonstoffwechsels aus dem menschlichen Gehirn neben seiner eigentlichen biologischen Funktion, der Hormonreifung, eine kritische, pathophysiologische Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit spielt. Erste Inhibitoren dieses Enzyms, die bestimmte Stoffwechselvorgänge hemmen, lieferten bereits vielversprechende Ergebnisse.
Um diesen Wirkstoffen einen chemischen Maßanzug zu verpassen, untersuchte das Forschungsteam den Reaktionsmechanismus des Enzyms durch Proteinkristallographie. „So konnten wir erstmalig ,Schnappschüsse‘ des arbeitenden Enzyms erhalten“, sagt Hauptautor Tittmann. Dadurch war es möglich, neuartige Inhibitoren zu bauen, deren Designprinzip der natürlichen Reaktion nachempfunden ist. Diese führen daher zu einer hochselektiven Bindung ohne die Gefahr gefährlicher Nebenwirkungen. Den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern gelang es zudem, mit dem neuen Wirkstoff eine atomare Struktur des menschlichen Enzyms zu lösen. Dies bildet eine wichtige Grundlage für den weiteren Ausbau der Inhibitoren. „Wir sind zuversichtlich, dass unsere Ergebnisse zur Entwicklung einer neuen, hochselektiven Generation von Alzheimer-Medikamenten führen wird“, erklärt Demuth.
Das Forschungsprojekt wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Bundesministerium für Wirtschaft und Energie sowie der Alzheimer Forschung Initiative e.V. gefördert.
(Georg-August-Universität Göttingen)
Originalpublikation:
Oliver Kupski et al. Hydrazides Are Potent Transition-State Analogues for Glutaminyl Cyclase Implicated in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. Biochemistry (2020). https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.0c00337
