„Die Forschung begann zunächst mit dem Ziel die Mechanismen der Dosiskompensation zu ergründen“, erläutert Prof. Dr. Janosch Hennig, Lehrstuhlinhaber für Biochemie IV an der Universität Bayreuth. Mit der Dosiskompensation stellen viele Organismen sicher, dass für beide Geschlechter wichtige X-chromosale Gene in gleichem Maßstab abgelesen werden. Als Modelorganismus wurde die Fruchtfliege (Drosophila) verwendet. „Hier läuft die Dosiskompensation zwar anders ab als beim Menschen, aber die beteiligten Proteinkomponenten sind im Menschen alle vorhanden und konserviert.“
Die Studie von Prof. Dr. Janosch Hennig und seinem Mitarbeiter Dr. Pravin Jagtap ist deshalb wichtig, da die untersuchte DExH-Typ RNA Helikase maleless (MLE) dem der menschlichen DHX9 RNA Helikase gleicht. Dieses ist ein Zielprotein, gegen das Medikamente entwickelt werden sollen, da DHX9 bei Erkrankungen wie Krebs, HIV und anderen Autoimmunerkrankungen eine wichtige Rolle spielt. „Mittels unserer Strukturen konnten wir nun eine Stelle an der Oberfläche des Enzyms finden, für die hochspezifische Hemmstoffe entwickelt werden können“, sagt Hennig. „An diesem nächsten Schritt arbeiten wir bereits.“
Während der Untersuchungen entdeckte Hennig mit seinem Team, dass MLE unterschiedliche Konformationen, also räumliche Anordnungen der Atome eines Moleküls, während der RNA-Modellierung annimmt. Diese Strukturen liefern ein detailliertes Verständnis für den Abwicklungsprozess von RNA.
„Es wird rege an diesen Enzymen geforscht, aber es ist noch keinem gelungen, eine Struktur einer solchen Helikase zu bestimmen, wenn diese im doppelsträngigen RNA gebundenen Zustand vorliegt“, sagt Hennig. „Das konnten wir nun mit dieser Studie zeigen. Außerdem konnten wir fünf weitere Strukturen mit der sogenannten Kryoelektronenmikroskopie-Methode lösen und somit fast den kompletten Mechanismus entschlüsseln.“ Die Wichtigkeit der strukturellen Information der Bayreuther Wissenschaftler Hennig und Jagtap wurde durch die Forschungsgruppe von Prof. Dr. Peter Becker der Ludwig-Maximilian-Universität München in Zellen bestätigt.
Universität Bayreuth
Originalpublikation:
Pravin Kumar Ankush Jagtap, Marisa Müller, Anna E. Kiss, Andreas W. Thomae, Karine Lapouge, Martin Beck, Peter B. Becker, Janosch Hennig: Structural basis of RNA-induced autoregulation of the DExH-type RNA helicase maleless, Molecular Cell, 2023, doi.org/10.1016/j.molcel.2023.10.026