Viele lebenswichtige Körperprozesse, etwa die Herzfunktion oder das Immunsystem, werden durch sogenannte G Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) beeinflusst. Sie sitzen an der Zelloberfläche, wo sie aus ihrer Umgebung Signale empfangen und erkennen. Die Reize dieser chemischen Botenstoffe leiten sie ins Zellinnere weiter, indem sie sogenannte G Proteine aktivieren. Diese lösen wiederum spezifische Zellreaktionen aus, etwa einen schnelleren Herzschlag oder eine Immunantwort. Aufgrund dieser sogenannten Signalkaskaden stellen die GPCR für etwa ein Drittel aller Medikamente die wichtigste Zielstruktur dar.
Die Forschung zu diesen wichtigen Zellrezeptoren besitzt hohe Relevanz, denn sie hilft, besser zu verstehen, was Krankheiten auslöst und warum Medikamente bestimmte Wirkungen und Nebenwirkungen zeigen. Studien an isolierten GPCRs im „Reagenzglas“ haben bereits in der Vergangenheit grundlegende Erkenntnisse zur Funktionsweise dieser Zellrezeptoren erzielen können. Wie sich die Rezeptoren in lebenden Zellen verhalten, konnte jedoch bislang nicht in vergleichbarem Detail geklärt werden.
Molekulare Spione enthüllen Bewegung der Zellrezeptoren
Jetzt hat Univ.-Prof. Dr. Andreas Bock, Direktor des Instituts für Pharmakologie an der Universitätsmedizin Mainz, Licht ins Dunkel gebracht – mit leuchtenden Zellrezeptoren. In Kooperation mit Professor Dr. Irene Coin von der Universität Leipzig und gefördert durch den Sonderforschungsbereich 1423 „Strukturelle Dynamik der GPCR Aktivierung und Signaltransduktion“ der DFG, entwickelten Andreas Bock und sein Team sogenannte Biosensoren, die es erstmals ermöglichen in lebenden Zellen unmittelbar zu verfolgen, wie sich ein Rezeptor in der nativen Zellmembran bewegt und seine Struktur verändert, nachdem er einen Wirkstoff gebunden hat und an sein G-Protein koppelt. Um die Rezeptoren in Echtzeit beobachten zu können, haben die Grundlagenforscher:innen sie vorab genetisch so verändert, dass sie die Rezeptoren mit sogenannten Fluorophoren verbinden konnten. Dabei handelt es sich um kleine Moleküle, die leuchten, wenn man sie anstrahlt. Erst diese Fluoreszenz macht die Zellrezeptoren überhaupt sichtbar. Darum nennt man solche Biosensoren auch „molekulare Spione“.
Leuchtsignale so einzigartig wie ein Fingerabdruck
Welche Fluoreszenzmuster die leuchtenden Biosensoren liefern, ist abhängig davon, welcher Wirkstoff und welches G-Protein am Rezeptor binden. Die Muster sind so individuell wie ein Fingerabdruck und können darum unterschiedlichen Rezeptorformen zugeordnet werden. Damit liefern die Ergebnisse eine molekulare Erklärung für ein lange bekanntes, aber kaum verstandenes Phänomen: Warum können unterschiedliche Medikamente und Wirkstoffe, die an ein und demselben Rezeptor binden, unterschiedliche Wirkungen haben?
Rezeptorfunktion in lebenden Zellen bleibt erhalten
Das Besondere an diesen Biosensoren ist: Sie beeinflussen die Funktion der Zellrezeptoren kaum. „Denn wir haben die Rezeptoren nur an einer einzigen Stelle minimal genetisch verändert“, erklärt Professor Bock. „An dieser Stelle binden die Fluorophore, die wesentlich kleiner sind als die Rezeptoren. Das ist wichtig, um deren Reaktion auf empfangene Signale nicht zu behindern.“
Bisherige Methoden waren auf fluoreszierende Proteine angewiesen, die nahezu so groß waren wie die Zellrezeptoren selbst – eine natürliche Funktionsweise der Zellrezeptoren war damit unmöglich. Erst die neu entwickelten Biosensoren der Arbeitsgruppe von Professor Bock geben einen konkreten Einblick in die Rezeptoraktivierung in lebenden Zellen. Sie machen sichtbar, welche Wirkstoffe welche Zellreaktionen auslösen. Langfristig könnte diese neue Technologie die Chance auf maßgeschneiderte und nebenwirkungsarme Medikamente erhöhen.
Universitätsmedizin Mainz
Originalpublikation:
Romy Thomas, Pauline S. Jacoby, Chiara De Faveri, Cécile Derieux, Aenne-Dorothea Liebing, Barbora Melkes, Hans-Joachim Martini, Marcel Bermudez, Claudia Stäubert, Martin J. Lohse, Irene Coin, Andreas Bock: Ligand-specific activation trajectories dictate GPCR signalling in cells, Nature (2026), DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09963-3
