In der Krebsforschung werden antiangiogene Medikamente eingesetzt, um das Wachstum von Blutgefäßen (Angiogenese) zu blockieren und so das Tumorwachstum und die Metastasierung zu hemmen. Tumore entwickeln jedoch im Laufe der Zeit Resistenzen gegen diese Therapien – ein großes Problem in der Krebsbehandlung.
Forschende des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin und des Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) in Madrid haben nun in einer in „Nature“ veröffentlichten Studie gezeigt: Wenn der klassische VEGF-VEGFR2-Signalweg blockiert wird, passen sich die Endothelzellen – die die Innenseite der Blutgefäße auskleiden – an: Sie ändern ihre Identität und werden zu venösen Zellen, die unabhängig von VEGF wachsen. Dieser als „venöse genetische Reprogrammierung“ bezeichnete Prozess ermöglicht es Blutgefäßen ohne VEGF-Signalübertragung innerhalb von Organen und Tumoren zu wachsen.
Wie die Forschenden zu dieser Entdeckung kamen
Bislang galt die Signalübertragung durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und seinen Rezeptor VEGFR2 als unverzichtbar für die Bildung neuer Blutgefäße – insbesondere in Tumoren. Deshalb zielen viele Krebsmedikamente darauf ab, diesen Signalweg zu blockieren. Bei vielen Patienten entwickelt sich jedoch im Laufe der Zeit eine Resistenz, und der Tumor wächst weiter.
Um zu verstehen, wie Blutgefäße trotz der Blockade des VEGFR2-Signalwegs überleben und wachsen können, entwickelte das Forschungsteam eine neuartige genetische Mosaiktechnik – eine Methode, die es erstmals ermöglicht, gesunde Blutgefäßzellen und solche ohne VEGFR2-Signalweg direkt innerhalb desselben Organismus und Tumors zu vergleichen. Bei diesem Ansatz wachsen beide Zelltypen nebeneinander, werden mit unterschiedlichen Farben markiert und können über lange Zeiträume hinweg verfolgt werden – von der Embryonalentwicklung bis ins Erwachsenenalter.
Die Methode wurde vom Team um Rui Benedito entwickelt und ermöglicht eine beispiellose Auflösung in der funktionellen Genetik: „Wir können nun sehr präzise analysieren und quantifizieren, wie sich mutierte Zellen im Vergleich zu normalen Zellen über lange Zeiträume verhalten“, erklärt Rui Benedito. Dabei zeigte sich, dass sich im Laufe der Zeit bestimmte mutierte Zellen in Venen und kleinen Blutgefäßen durchsetzen und trotz des vollständigen Fehlens der VEGF-VEGFR2-Signalübertragung weiter wachsen und sich vermehren.
Die Überraschung: Zellen ändern ihre Identität
Die entscheidende Entdeckung: Die Blutgefäßzellen, die den VEGFR2-Signalweg verloren hatten, veränderten im Laufe der Zeit ihr genetisches Profil. Sie passten sich an und „transformierten“ sich in venöse Zellen – ein Prozess, den die Forschenden als „Venösisierung“ oder „venöse Reprogrammierung“ bezeichnen. Diese genetische Reprogrammierung war entscheidend für das Überleben der mutierten Zellen und ihre Fähigkeit, neue Blutgefäße zu bilden.
Darüber hinaus spielten zwei weitere Rezeptoren – VEGFR1 und VEGFR3 – ebenfalls eine unterstützende Rolle. Sie halfen den Zellen, sich zu bewegen und zu überleben, wenn der Hauptsignalweg VEGF-VEGFR2 fehlte.
Warum dies für Krebspatienten wichtig sein könnte
Die Ergebnisse erklären, warum Anti-Angiogenese-Medikamente, die bei Krebs eingesetzt werden und ausschließlich den VEGF-VEGFR2-Signalweg blockieren, oft nur eine vorübergehende Wirkung haben. „Wenn über lange Zeiträume hinweg nur ein Signalweg gezielt gehemmt wird, haben die Blutgefäßzellen Zeit, sich anzupassen und alternative Wachstumswege zu finden. Das ist natürliche Selektion in Aktion, bei der sich letztendlich die anpassungsfähigsten Zellen durchsetzen“, sagt Dr. Rui Benedito, der seit Juni 2025 am Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster tätig ist und die Studie leitete. „Wenn wir nur einen Signalweg blockieren, finden die Zellen einen anderen. Um eine dauerhafte Wirkung zu erzielen, müssen wir mehrere Signalwege gleichzeitig blockieren.“
Zukunft: Neue Therapien durch Kombination
Die Erkenntnis, wie Blutgefäße auch ohne VEGF-Signalweg wachsen können, bietet neue Hoffnung: Zukünftige Anti-Angiogenese- und Krebstherapien könnten mehrere dieser Signalwege gleichzeitig blockieren – beispielsweise durch Kombinationen von Medikamenten, die sowohl den VEGF-VEGFR2-Signalweg als auch die Moleküle blockieren, die für die venöse Umprogrammierung verantwortlich sind.
„Wir haben nun ein viel besseres Verständnis der alternativen venösen Wachstumswege und können diese daher gezielt blockieren“, sagt Benedito. „Wir erwarten, dass die Kombinationstherapie wesentlich wirksamer sein wird.“
Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin
Originalpublikation:
Garcia-Gonzalez, I., Rocha, S.F., Oliveira, F.V. et al. Venousization enables angiogenesis in the absence of VEGFR signalling. Nature (2026). doi.org/10.1038/s41586-026-11224-w
