p97 gehört zur Familie der AAA-Proteine, die wie molekulare Maschinen funktionieren: Sie nutzen Energie des Moleküls ATP, dem Energieträger der Zelle, um mechanisch auf andere Proteine einzuwirken – sie also zu bewegen oder ihre Struktur zu verändern. Dadurch ist p97 an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt. Besonders wichtig ist es für die Proteinbalance der Zelle, da es nicht-funktionale Proteine sowohl aus größeren molekularen Komplexen entfernt als auch aus der Zellmembran herauslöst. Wie bedeutend p97 dabei für den gesamten Organismus ist, verdeutlichen die Folgen, wenn es selbst defekt ist: Forscherinnen und Forscher bringen fehlerhafte p97-Proteine unter anderem mit neurodegenerativen Krankheiten, Multisystemerkrankungen und Krebs in Verbindung.
„Um nachvollziehen zu können, wie Zellen ihre Proteinbalance regulieren und was passiert, wenn dieses System gestört wird, müssen wir die Funktionsweise von p97 verstehen“, erläutert Forschungsgruppenleiter Prof. Dr. Christos Gatsogiannis vom Institut für Medizinische Physik und Biophysik der Universität Münster. Dass p97 nicht allein, sondern mit vielen sogenannten Adapterproteinen arbeitet, ist bereits bekannt. Auf die Frage, wie sich die Zusammenarbeit zwischen den Proteinen genau gestaltet, gibt es aber keine Antwort – zumindest bis jetzt: „Indem wir biochemische Experimente mit dem bildgebenden Verfahren der Kryoelektronenmikroskopie kombiniert haben, konnten wir die verschiedenen Anordnungsmöglichkeiten des Proteinkomplexes in nahezu atomarer Auflösung visualisieren. Daraus ließ sich ableiten, wie die einzelnen Komponenten in einer dynamisch abgestimmten Wechselwirkung ihre Konformationen synchronisieren“, beschreibt die Erstautorin der Studie, Athina Drakonaki, das wissenschaftliche Vorgehen.
Es zeigte sich, dass erst die koordinierte Aktivität von p97 und den Hilfsproteinen die effiziente Verarbeitung der nicht-funktionalen Proteine ermöglicht. Während p97 das Protein mechanisch bearbeitet, wandelt sich auch seine eigene Struktur. Um den Prozess zu stabilisieren, reagieren die Adapterproteine flexibel: Ufd1 und Npl4 verändern etwa ihre Position, FAF1 passt seinen Abstand zu dem Komplex nach Bedarf an. „Die Komponenten arbeiten also nicht unabhängig, sondern ergänzen sich wie Tänzer in einer exakt abgestimmten Choreografie, um gemeinsam die Verarbeitung des Substrats zu steuern. Diese Erkenntnisse ermöglichen Einblicke in einen essenziellen Mechanismus der zellulären Qualitätskontrolle von Proteinen. Längerfristig eröffnet dieses Grundverständnis wegweisende medizinische Anwendungen in der zielgerichteten Krebstherapie und der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Zugleich bilden die Studienergebnisse die Grundlage für Untersuchungen der Zusammenarbeit von p97 mit weiteren Hilfsproteinen“, lautet das Fazit von Gatsogiannis, der bereits an die nächsten Forschungsschritte denkt.
Universität Münster
Originalpublikation:
Drakonaki, A., van den Boom, J., Kröning, A. et al. Structural dynamics of substrate processing by the p97-Ufd1-Npl4-FAF1 machinery. Nat Commun 17, 11081 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-78639-x
