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Ein Fall von „Kiss and Tell“: Chromosomales Kissing wird fassbarer

Chromosomales Kissing wird fassbarer
Researchers at the MDC and the University of Jena investigated the interactions between chromosomes 12 and 17. © Luft Lab, MDC

Chromosomen sind im Zellkern unterschiedlich verteilt; ihre Anordnung und Kommunikation miteinander sind bislang kaum verstanden. Forschungsteams aus Berlin und Jena veröffentlichen nun im EMBO Journal, welchen Effekt strukturelle Chromosomenaberrationen auf die Organisation des Genoms (Chromosomal Kissing) und auf den Krankheitsverlauf haben.

Wie sind Chromosomen im Zellkern angeordnet? Ist es möglich, dass sie miteinander kommunizieren, indem sie sich gegenseitig „berühren“? Um diese Frage zu beantworten und Einblick in die grundlegenden Eigenschaften der Kommunikation zwischen verschiedenen Chromosomen zu ermöglichen, haben Philipp Maass vom Labor von Friedrich Luft am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) und dem Experimental and Clinical Research Center (ECRC), Berlin, und Anja Weise von der Universität Jena die Interaktionen zwischen den Chromosomen 12 und 17 erforscht und ihre Arbeit im EMBO Journal veröffentlicht.

Philipp Maass war fasziniert davon, dass Gene verschiedener Chromosomen miteinander interagieren. Insbesondere „küsst“ (berührt) der lange, nicht-kodierende RNA-Locus CISTR-ACT auf dem menschlichen Chromosom 12 das SOX9-Gen auf Chromosom 17. Philipp Maass und Anja Weise untersuchten nun, ob diese Berührungen regelmäßig in unterschiedlichen Zellen verschiedener Individuen auftreten und wie die Interaktionen der gesamten Chromosomen 12 und 17 aussehen.

Interchromosomale Berührungen sind von zentraler Bedeutung für die Organisation des Genoms und der Genregulation, jedoch bislang kaum erforscht. Für menschliche Stammzellen und ihre Abkömmmlinge haben Friedrich Luft und sein Team herausgefunden, dass das Zusammenspiel zwischen den Chromosomen 12 und 17 innerhalb verschiedener Individuen regelmäßig und in wiederkehrenden Mustern auftreten. Selbst in verschiedenen Zelltypen wie Fett-, Knochen-, Knorpelzellen eines Menschen kommunizieren beide Chromosomen in ähnlichem Ausmaß und in ähnlicher Form. Das Forschungsteam um Luft untersucht sowohl Patientinnen und Patienten, die an Bluthochdruck und Brachydaktylie (kurze Finger) leiden, als auch Erkrankte mit Brachydaktylie, die von Bluthochdruck verschont bleiben.

Eine Familie mit kurzen Fingern unterstützte die Studie

Philipp Maas und Anja Weise haben nun analysiert, ob eine chromosomale Abweichung die festgelegten interchromosomalen Berührungen beeinflussen kann, die sie in normalen Zellkernen gesunder Individuen gefunden hatten. Eine Drei-Generationen-Familie mit Brachydaktylie half bei der Studie. Bei ihnen lag eine Deletion (Löschung) auf dem langen Arm des Chromosoms 2 (2q37-Deletions-Syndrom) vor, der das Gen für Histondeacetylase-4 (HDAC4) enthält. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gingen der Frage nach, ob diese HDAC4-Deletion die interchromosomale Kommunikation verändert und die Verkürzung der Finger der Patientinnen und Patienten fördert.

Chromosomale Interaktionen lagen zwischen drei Chromosomen vor: 2, 12 und 17 in normalen Zellkernen und in Zellkernen von Brachydaktylie-Erkrankten mit der HDAC4-Deletion. Jedoch führte die HDAC-4-Deletion zu versetzten interchromosomalen Anordnungen und störte das Zusammenspiel zwischen den drei Chromosomen. Deshalb vermuten die Forscherinnen und Forscher, dass es eine direkte Verbindung zwischen strukturellen Chromosomenaberrationen und einer veränderten Zellkernarchitektur gibt, die bei Menschen zu einer genetisch bedingten Erkrankung führt.

Friedrich Luft und Philipp Maass weisen darauf hin, dass dieses Wissen über die interchromosomale Kommunikation, die die Genregulation und Organisation des Genoms steuert, eine große Bedeutung für das Verständnis der Genomorganisation und des Verlaufs von Krankheiten hat.

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft


Originalartikel:

Maass PG & Weise A et al: Reorganization of inter-chromosomal interactions in the 2q37-deletion syndrome, EMBO Journal 2018,  DOI 10.15252/embj.201696257

http://emboj.embopress.org/content/early/2018/06/13/embj.201696257