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Neil-Proteine helfen beim Entfernen epigenetischer Markierungen

Wissenschaftler am Institut für Molekulare Biologie (IMB) in Mainz haben ein fehlendes Puzzleteil entdeckt, das erklärt, wie epigenetische Markierungen von der DNA entfernt werden. Die aktuelle Forschung zur sogenannten DNA-Demethylierung gibt Aufschluss über einen Prozess, der in der menschlichen Entwicklung und bei Krankheiten wie Krebs eine fundamentale Rolle spielt.

Das Fachgebiet der Epigenetik beschäftigt sich mit vererbbaren Veränderungen in der Genexpression, die nicht von Änderungen in der DNA-Sequenz selbst herrühren. Epigenetische Prozesse spielen eine zentrale Rolle bei einer Reihe von Krankheiten, etwa bei kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen ebenso wie bei Krebs. Ein bedeutender epigenetischer Prozess ist die DNA-Methylierung, bei der eine der vier Basen der DNA durch Anhängen einer Methylgruppe markiert wird. Üblicherweise resultiert eine DNA-Methylierung in reduzierter Aktivität der benachbarten Gene.

Wie Methylmarker an die DNA angeheftet werden, ist bereits gut erforscht. Aber wie die Markierungen im Prozess der DNA-Demethylierung wieder entfernt und somit Gene reaktiviert werden, ist noch nicht vollständig verstanden. In ihrer aktuellen Studie im Fachjournal Nature Structural and Molecular Biology stellen Wissenschaftler des IMB mit Neil1 und Neil2 zwei Proteine vor, die für die Demethylierung der DNA wichtig sind. "Diese Proteine sind ein fehlendes Bindeglied in der Kette der Ereignisse, die erklären, wie DNA effizient demethyliert werden kann", erklärt Lars Schomacher, Erstautor des Aufsatzes.

Interessanterweise sind bei der DNA-Demethylierung Proteine beteiligt, die auch bei der DNA-Reparatur zum Einsatz kommen. Somit sind epigenetische Genregulation und Genomstabilität miteinander verknüpft. Schomacher und seine Kollegen haben nun mit Neil1 und Neil2 zwei weitere Reparaturfaktoren identifiziert, die nicht nur die Integrität der DNA schützen, sondern auch an der DNA-Demethylierung beteiligt sind. Die Forscher konnten zeigen, dass mithilfe der Neil-Proteine die Aktivität eines weiteren Proteins, Tdg, verstärkt wird. Tdg ist als zentrales Enzym der DNA-Demethylierung bekannt.

Sowohl die Neil-Proteine als auch Tdg sind essenziell für die Embryonalentwicklung. Schomacher et al. führten Experimente durch, in denen sie Froschembryonen in einem frühen Entwicklungsstadium jeweils eines dieser Proteine entfernten. Sie fanden heraus, dass die Embryonen in der Folge gravierende Probleme in der Entwicklung aufwiesen und noch vor Erreichen des Erwachsenenalters starben.

Fehler beim Anheften und Entfernen von Methylmarkern an die DNA führen generell zu Störungen in der Entwicklung und zu Krebs, bei dem Zellen entarten und sich unkontrollierbar vermehren. Die Entschlüsselung der Proteine, die an der DNA-Demethylierung beteiligt sind, wird zum Verständnis dieser und anderer Krankheiten beitragen und möglicherweise neue Behandlungswege eröffnen.


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Schomacher L, Han D, Musheev MU, Arab K, Kienhöfer S, von Seggern A and Niehrs C (2016). Neil DNA glycosylases promote substrate turnover by Tdg during DNA demethylation. Nature Struct Mol Biol, DOI: 10.1038/nsmb.3151
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/full/nsmb.3151.html

12.01.2016

 

 
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